Mecanismos de acción del paracetamol

El paracetamol tiene propiedades antipiréticas y analgésicas moderadas, pero carece en gran medida de actividad antiinflamatoria. Si bien su mecanismo de acción no se comprende por completo, es probable que sea un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX) parcial y no específico de la isoforma en humanos en dosis comúnmente tomadas para el dolor leve y la pirexia, como 1000 mg. Aunque no se observa inhibición de la agregación plaquetaria con esta dosis, la formación de tromboxano plaquetario por la COX se reduce aproximadamente en un 40 %. Los estudios epidemiológicos sugieren que en dosis más altas, 2000 mg y superiores, el acetaminofén muestra un perfil de efectos adversos gastrointestinales indistinguible de los AINE tradicionales no específicos. Por lo tanto, es posible que la inhibición máxima de la COX se logre con dosis más altas. Curiosamente, la inhibición completa de la COX por inhibidores de la COX no selectivos tiene el potencial de antagonizar la inhibición plaquetaria irreversible inducida por la aspirina. A diferencia de los inhibidores reversibles, la aspirina actúa por acetilación de un residuo de serina en el canal de unión al sustrato de la COX. Por ejemplo, se cree que el ibuprofeno, un inhibidor de la COX reversible y no selectivo, evita que la aspirina acceda a este sitio objetivo. Este estudio investiga si la inhibición de la COX por paracetamol depende de la dosis en humanos y si el paracetamol interactúa con la inhibición irreversible de la COX por aspirina en dosis bajas. Aborda el efecto relacionado con la dosis del paracetamol sobre la actividad de la COX y evalúa las posibles interacciones farmacológicas con dosis bajas de aspirina en voluntarios sanos normales. La hipótesis principal es que la administración de paracetamol antes de la aspirina antagonizaría los efectos irreversibles de la aspirina, según lo evaluado por la medición del tromboxano B2 sérico 24 horas después de la administración del primer fármaco del estudio el día 6 de la terapia combinada.

El segundo objetivo determinará los efectos del paracetamol sobre el estrés oxidativo y la actividad ciclooxigenasa en pacientes fumadores. Si bien se desconoce la interacción estructural del paracetamol con la COX, es posible que inactive la enzima mediante un mecanismo molecular diferente al de otros AINE. Por lo tanto, el paracetamol, que es un buen agente reductor, podría actuar para reducir la COX de su forma activa oxidada. Cuando no se inhibe, el componente peroxidasa de esta enzima bifuncional oxida su centro catalítico para generar un radical tirosilo que se requiere para su actividad. De hecho, algunos agentes reductores tienen la capacidad de prevenir la activación de la COX in vitro. Si la reducción fuera la base de la inhibición de la COX por paracetamol in vivo, se esperaría que fuera menos pronunciada en condiciones de alto tono de peróxido, como ocurre en la inflamación. De hecho, el paracetamol, que es un derivado del fenol, puede actuar como un antioxidante eliminador de radicales libres al igual que otros compuestos fenólicos, como la vitamina E, y se ha demostrado que alivia el daño oxidativo en sistemas modelo. Este estudio explora el efecto antioxidante potencial del paracetamol en fumadores. Estos individuos representan un modelo humano de estrés oxidativo. Se aplican nuevos enfoques para la evaluación cuantitativa del daño inducido por radicales libres a los lípidos, que están elevados en los fumadores. Adicionalmente, se determina si la inhibición de la COX por paracetamol está condicionada por el tono oxidante in vivo.

El tercer objetivo, comparará el grado de inhibición de la COX por paracetamol con el de un inhibidor de la COX no selectivo completamente caracterizado, el ibuprofeno.