Acetaminophens virkningsmekanismer

Acetaminophen har antipyretiske og moderat smertestillende egenskaber, men mangler i vid udstrækning anti-inflammatorisk aktivitet. Selvom dets virkningsmekanisme ikke er helt forstået, er det sandsynligvis både en isoform ikke-specifik og partiel cyclooxygenase (COX) hæmmer hos mennesker i doser, der almindeligvis tages for mild smerte og pyreksi, såsom 1000 mg. Selvom der ikke observeres nogen hæmning af trombocytaggregation ved denne dosis, nedsættes trombocyt-thromboxandannelsen af ​​COX med ca. 40 %. Epidemiologiske undersøgelser tyder på, at acetaminophen ved højere doser, 2000 mg og derover, udviser en gastrointestinal bivirkningsprofil, der ikke kan skelnes fra traditionelle, uspecifikke NSAID'er. Det er således muligt, at maksimal COX-hæmning opnås ved højere doser. Interessant nok har fuldstændig COX-hæmning af ikke-selektive COX-hæmmere potentialet til at antagonisere den irreversible blodpladehæmning induceret af aspirin. I modsætning til reversible inhibitorer virker aspirin ved acetylering af en serinrest i substratbindingskanalen af ​​COX. For eksempel menes ibuprofen, en reversibel og ikke-selektiv COX-hæmmer, at forhindre aspirin i at få adgang til dette målsted. Denne undersøgelse undersøger, om COX-hæmning af acetaminophen er dosisafhængig hos mennesker, og om acetaminophen interagerer med den irreversible COX-hæmning af lavdosis aspirin. Den adresserer den dosisrelaterede effekt af acetaminophen på COX-aktivitet og vurderer potentielle farmakologiske interaktioner med lavdosis aspirin hos normale raske frivillige. Den primære hypotese er, at administration af acetaminophen før aspirin ville modvirke de irreversible virkninger af aspirin, som vurderet ved måling af serum thromboxan B2 24 timer efter administration af det første undersøgelseslægemiddel på dag 6 af kombinationsterapi.

Det andet mål vil bestemme virkningerne af acetaminophen på oxidant stress og cyclooxygenase aktivitet hos patienter, der ryger. Mens den strukturelle interaktion mellem acetaminophen og COX er ukendt, kan det inaktivere enzymet ved en molekylær mekanisme, der er forskellig fra andre NSAID'er. Således kan acetaminophen, som er et godt reduktionsmiddel, virke til at reducere COX fra dens aktive, oxiderede form. Når det er uhæmmet, oxiderer peroxidasekomponenten af ​​dette bifunktionelle enzym dets katalytiske center for at generere et tyrosylradikal, der er nødvendigt for dets aktivitet. Faktisk har nogle reduktionsmidler kapacitet til at forhindre COX-aktivering in vitro. Hvis reduktion var grundlaget for COX-hæmning af acetaminophen in vivo, ville det forventes at være mindre udtalt under forhold med høj peroxidtonus, som det sker ved inflammation. Faktisk kan acetaminophen, som er et phenolderivat, fungere som en antioxidant, der fjerner frie radikaler, ligesom andre phenolforbindelser, såsom vitamin E og har vist sig at lindre oxidativ skade i modelsystemer. Denne undersøgelse udforsker den potentielle antioxidantvirkning af acetaminophen hos rygere. Sådanne individer repræsenterer en menneskelig model for oxidant stress. Nye tilgange til den kvantitative vurdering af frie radikaler induceret skade på lipider anvendes, som er forhøjet hos rygere. Derudover bestemmes det, om COX-hæmning af acetaminophen er betinget af oxidanttone in vivo.

Det tredje mål vil sammenligne graden af ​​COX-hæmning af acetaminophen med graden af ​​en grundigt karakteriseret ikke-selektiv COX-hæmmer, ibuprofen.