Mécanismes d'action de l'acétaminophène

L'acétaminophène a des propriétés antipyrétiques et analgésiques modérées, mais manque largement d'activité anti-inflammatoire. Bien que son mécanisme d'action ne soit pas entièrement compris, il s'agit probablement à la fois d'un inhibiteur isoforme non spécifique et partiel de la cyclooxygénase (COX) chez l'homme à des doses couramment prises pour la douleur légère et la pyrexie, telles que 1000 mg. Bien qu'aucune inhibition de l'agrégation plaquettaire ne soit observée à cette posologie, la formation de thromboxane plaquettaire par la COX est réduite d'environ 40 %. Des études épidémiologiques suggèrent qu'à des doses plus élevées, 2000 mg et plus, l'acétaminophène présente un profil d'effets indésirables gastro-intestinaux impossible à distinguer des AINS traditionnels non spécifiques. Ainsi, il est possible qu'une inhibition maximale de la COX soit obtenue à des doses plus élevées. Fait intéressant, l'inhibition complète de la COX par des inhibiteurs non sélectifs de la COX a le potentiel de s'opposer à l'inhibition plaquettaire irréversible induite par l'aspirine. Contrairement aux inhibiteurs réversibles, l'aspirine agit par acétylation d'un résidu sérine dans le canal de liaison au substrat de la COX. Par exemple, on pense que l'ibuprofène, un inhibiteur réversible et non sélectif de la COX, empêche l'aspirine d'accéder à ce site cible. Cette étude examine si l'inhibition de la COX par l'acétaminophène est dose-dépendante chez l'homme et si l'acétaminophène interagit avec l'inhibition irréversible de la COX par l'aspirine à faible dose. Il traite de l'effet dose-dépendant de l'acétaminophène sur l'activité COX et évalue les interactions pharmacologiques potentielles avec l'aspirine à faible dose chez des volontaires sains normaux. L'hypothèse principale est que l'administration d'acétaminophène avant l'aspirine contrarierait les effets irréversibles de l'aspirine, tel qu'évalué par la mesure du thromboxane B2 sérique 24 heures après l'administration du premier médicament à l'étude au jour 6 de la polythérapie.

Le deuxième objectif déterminera les effets de l'acétaminophène sur le stress oxydant et l'activité de la cyclooxygénase chez les patients fumeurs. Bien que l'interaction structurelle de l'acétaminophène avec la COX soit inconnue, elle peut inactiver l'enzyme par un mécanisme moléculaire différent des autres AINS. Ainsi, l'acétaminophène, qui est un bon agent réducteur, pourrait agir pour réduire la COX de sa forme active et oxydée. Lorsqu'il n'est pas inhibé, le composant peroxydase de cette enzyme bifonctionnelle oxyde son centre catalytique pour générer un radical tyrosyle nécessaire à son activité. En effet, certains agents réducteurs ont la capacité d'empêcher l'activation de la COX in vitro. Si la réduction était la base de l'inhibition de la COX par l'acétaminophène in vivo, on s'attendrait à ce qu'elle soit moins prononcée dans des conditions de tonus élevé de peroxyde, comme cela se produit dans l'inflammation. En effet, l'acétaminophène, qui est un dérivé du phénol, peut agir comme un antioxydant éliminant les radicaux libres comme d'autres composés phénoliques, tels que la vitamine E et il a été démontré qu'il atténue les dommages oxydatifs dans les systèmes modèles. Cette étude explore l'effet antioxydant potentiel de l'acétaminophène chez les fumeurs. Ces individus représentent un modèle humain de stress oxydant. De nouvelles approches de l'évaluation quantitative des dommages induits par les radicaux libres sur les lipides sont appliquées, qui sont élevées chez les fumeurs. De plus, on détermine si l'inhibition de la COX par l'acétaminophène est conditionnée par le tonus oxydant in vivo.

Le troisième objectif consistera à comparer le degré d'inhibition de la COX par l'acétaminophène à celui d'un inhibiteur non sélectif de la COX parfaitement caractérisé, l'ibuprofène.