Mechanizmy działania acetaminofenu

Acetaminofen ma właściwości przeciwgorączkowe i umiarkowane przeciwbólowe, ale w dużej mierze nie ma działania przeciwzapalnego. Chociaż jego mechanizm działania nie jest do końca poznany, prawdopodobnie jest zarówno izoformą niespecyficzną, jak i częściowym inhibitorem cyklooksygenazy (COX) u ludzi w dawkach powszechnie przyjmowanych w przypadku łagodnego bólu i gorączki, takich jak 1000 mg. Chociaż przy tej dawce nie obserwuje się hamowania agregacji płytek krwi, tworzenie tromboksanu płytek krwi przez COX jest zmniejszone o około 40%. Badania epidemiologiczne sugerują, że przy wyższych dawkach, 2000 mg i większych, acetaminofen wykazuje profil działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, nie do odróżnienia od tradycyjnych, niespecyficznych NLPZ. Zatem możliwe jest, że maksymalne hamowanie COX osiąga się przy wyższych dawkach. Co ciekawe, całkowite hamowanie COX przez nieselektywne inhibitory COX może potencjalnie antagonizować nieodwracalne hamowanie płytek krwi indukowane przez aspirynę. W przeciwieństwie do odwracalnych inhibitorów, aspiryna działa poprzez acetylację reszty seryny w kanale wiążącym substrat COX. Na przykład uważa się, że ibuprofen, odwracalny i nieselektywny inhibitor COX, zapobiega dostępowi aspiryny do tego miejsca docelowego. Badanie to bada, czy hamowanie COX przez acetaminofen jest zależne od dawki u ludzi i czy acetaminofen oddziałuje z nieodwracalnym hamowaniem COX przez niską dawkę aspiryny. Dotyczy zależnego od dawki wpływu acetaminofenu na aktywność COX i ocenia potencjalne interakcje farmakologiczne z niską dawką aspiryny u zdrowych ochotników. Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​podawanie acetaminofenu przed aspiryną antagonizowałoby nieodwracalne działanie aspiryny, co oceniono na podstawie pomiaru tromboksanu B2 w surowicy 24 godziny po podaniu pierwszego badanego leku w 6 dniu terapii skojarzonej.

Drugim celem będzie określenie wpływu acetaminofenu na stres oksydacyjny i aktywność cyklooksygenazy u pacjentów palących. Chociaż strukturalna interakcja acetaminofenu z COX jest nieznana, może on inaktywować enzym za pomocą mechanizmu molekularnego innego niż inne NLPZ. Zatem acetaminofen, który jest dobrym środkiem redukującym, może redukować COX z jego aktywnej, utlenionej postaci. Gdy nie jest hamowany, składnik peroksydazy tego dwufunkcyjnego enzymu utlenia swoje centrum katalityczne, aby wytworzyć rodnik tyrozylowy, który jest wymagany do jego aktywności. Rzeczywiście, niektóre czynniki redukujące mają zdolność zapobiegania aktywacji COX in vitro. Gdyby redukcja była podstawą hamowania COX przez acetaminofen in vivo, można by oczekiwać, że będzie ona mniej wyraźna w warunkach wysokiego tonu nadtlenku, jak to ma miejsce w zapaleniu. Rzeczywiście, acetaminofen, który jest pochodną fenolu, może działać jako przeciwutleniacz wychwytujący wolne rodniki, podobnie jak inne związki fenolowe, takie jak witamina E, i wykazano, że łagodzi uszkodzenia oksydacyjne w układach modelowych. To badanie bada potencjalne działanie przeciwutleniające acetaminofenu u palaczy. Takie osoby reprezentują ludzki model stresu oksydacyjnego. Stosowane są nowe podejścia do ilościowej oceny uszkodzeń lipidów wywołanych przez wolne rodniki, które są podwyższone u palaczy. Dodatkowo określa się, czy hamowanie COX przez acetaminofen jest uwarunkowane tonem utleniającym in vivo.

Trzecim celem będzie porównanie stopnia hamowania COX przez acetaminofen z dokładnie scharakteryzowanym nieselektywnym inhibitorem COX, ibuprofenem.