Asetaminofeenin vaikutusmekanismit

Asetaminofeenilla on antipyreettisiä ja kohtalaisia ​​analgeettisia ominaisuuksia, mutta siitä puuttuu suurelta osin tulehdusta estävä vaikutus. Vaikka sen vaikutusmekanismia ei täysin tunneta, se on luultavasti sekä isoformi epäspesifinen että osittainen syklo-oksigenaasin (COX) estäjä ihmisillä annoksina, joita tavallisesti käytetään lievään kipuun ja kuumeen, kuten 1000 mg. Vaikka tällä annoksella ei havaita verihiutaleiden aggregaation estoa, COX:n aiheuttama verihiutaleiden tromboksaanin muodostuminen vähenee noin 40 %. Epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että asetaminofeenilla on suuremmilla annoksilla, 2000 mg ja enemmän, maha-suolikanavan haittavaikutusprofiili, jota ei voi erottaa perinteisistä, epäspesifisistä tulehduskipulääkkeistä. Siten on mahdollista, että suurin COX-inhibitio saavutetaan suuremmilla annoksilla. Mielenkiintoista on, että ei-selektiivisten COX-estäjien täydellinen COX-inhibiitio voi antagonisoida aspiriinin indusoimaa peruuttamatonta verihiutaleiden estoa. Toisin kuin reversiibelit estäjät, aspiriini vaikuttaa asetyloimalla seriinijäännöksen COX:n substraattia sitovassa kanavassa. Esimerkiksi ibuprofeenin, palautuvan ja ei-selektiivisen COX-estäjän, uskotaan estävän aspiriinia pääsemästä tähän kohdekohtaan. Tässä tutkimuksessa tutkitaan, onko asetaminofeenin aiheuttama COX-esto annoksesta riippuvainen ihmisillä ja onko asetaminofeeni vuorovaikutuksessa pienen aspiriiniannoksen aiheuttaman peruuttamattoman COX-eston kanssa. Siinä tarkastellaan asetaminofeenin annoksesta riippuvaa vaikutusta COX-aktiivisuuteen ja arvioidaan mahdollisia farmakologisia yhteisvaikutuksia pieniannoksisen aspiriinin kanssa normaaleilla terveillä vapaaehtoisilla. Ensisijainen hypoteesi on, että asetaminofeenin antaminen ennen aspiriinia antagonisoisi aspiriinin palautumattomia vaikutuksia, mikä on arvioitu mittaamalla seerumin tromboksaani B2 24 tuntia ensimmäisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen yhdistelmähoidon päivänä 6.

Toinen tavoite määrittää asetaminofeenin vaikutukset hapetusstressiin ja syklo-oksigenaasiaktiivisuuteen tupakoivilla potilailla. Vaikka asetaminofeenin rakenteellista vuorovaikutusta COX:n kanssa ei tunneta, se voi inaktivoida entsyymin molekyylimekanismilla, joka eroaa muista tulehduskipulääkkeistä. Siten asetaminofeeni, joka on hyvä pelkistävä aine, saattaa vähentää COX:a sen aktiivisesta, hapettuneesta muodosta. Kun tämän bifunktionaalisen entsyymin peroksidaasikomponentti ei ole inhiboitunut, se hapettaa katalyyttisen keskuksensa muodostaen tyrosyyliradikaalin, jota sen aktiivisuus edellyttää. Todellakin, joillakin pelkistävillä aineilla on kyky estää COX-aktivaatio in vitro. Jos pelkistys olisi perusta asetaminofeenin COX-estämiselle in vivo, sen odotetaan olevan vähemmän voimakas olosuhteissa, joissa peroksidisävy on korkea, kuten tulehduksessa. Itse asiassa asetaminofeeni, joka on fenolijohdannainen, voi toimia vapaita radikaaleja poistavana antioksidanttina, kuten muut fenoliyhdisteet, kuten E-vitamiini, ja sen on osoitettu lievittävän oksidatiivisia vaurioita mallijärjestelmissä. Tämä tutkimus tutkii asetaminofeenin mahdollista antioksidanttivaikutusta tupakoitsijoilla. Tällaiset yksilöt edustavat ihmisen mallia hapettumisstressistä. Uusia lähestymistapoja vapaiden radikaalien aiheuttamien lipidien aiheuttamien vaurioiden kvantitatiiviseen arviointiin sovelletaan, ja ne ovat lisääntyneet tupakoitsijoilla. Lisäksi määritetään, vaikuttaako asetaminofeenin aiheuttama COX-inhibitio hapettimen sävyyn in vivo.

Kolmas tavoite vertaa asetaminofeenin COX-estämisen astetta perusteellisesti karakterisoidun ei-selektiivisen COX-estäjän, ibuprofeenin, tasoon.