Mechanismy účinku acetaminofenu

Acetaminofen má antipyretické a středně analgetické vlastnosti, ale do značné míry postrádá protizánětlivou aktivitu. I když mechanismus jeho účinku není zcela objasněn, jde pravděpodobně o izoformní nespecifický a parciální inhibitor cyklooxygenázy (COX) u lidí v dávkách běžně užívaných při mírné bolesti a horečce, jako je 1000 mg. Ačkoli při této dávce není pozorována žádná inhibice agregace krevních destiček, tvorba tromboxanu krevních destiček prostřednictvím COX je snížena zhruba o 40 %. Epidemiologické studie naznačují, že při vyšších dávkách, 2000 mg a vyšších, vykazuje acetaminofen profil gastrointestinálních nežádoucích účinků, který nelze odlišit od tradičních, nespecifických NSAID. Je tedy možné, že maximální inhibice COX je dosaženo při vyšších dávkách. Je zajímavé, že úplná inhibice COX neselektivními inhibitory COX má potenciál antagonizovat ireverzibilní inhibici krevních destiček indukovanou aspirinem. Na rozdíl od reverzibilních inhibitorů působí aspirin acetylací serinového zbytku v substrátovém vazebném kanálu COX. Předpokládá se například, že ibuprofen, reverzibilní a neselektivní inhibitor COX, brání aspirinu získat přístup k tomuto cílovému místu. Tato studie zkoumá, zda je inhibice COX acetaminofenem u lidí závislá na dávce a zda acetaminofen interaguje s ireverzibilní inhibicí COX nízkou dávkou aspirinu. Zabývá se na dávce závislým účinkem acetaminofenu na aktivitu COX a hodnotí potenciální farmakologické interakce s nízkou dávkou aspirinu u normálních zdravých dobrovolníků. Primární hypotézou je, že podání acetaminofenu před aspirinem by antagonizovalo ireverzibilní účinky aspirinu, jak bylo hodnoceno měřením sérového tromboxanu B2 24 hodin po podání prvního studovaného léku v den 6 kombinované terapie.

Druhým cílem bude stanovení účinků acetaminofenu na oxidační stres a aktivitu cyklooxygenázy u pacientů, kteří kouří. Zatímco strukturní interakce acetaminofenu s COX není známa, může inaktivovat enzym molekulárním mechanismem odlišným od jiných NSAID. Acetaminofen, který je dobrým redukčním činidlem, by tedy mohl redukovat COX z jeho aktivní, oxidované formy. Když není inhibována, peroxidázová složka tohoto bifunkčního enzymu oxiduje své katalytické centrum za vzniku tyrosylového radikálu, který je nezbytný pro jeho aktivitu. Některá redukční činidla mají schopnost zabránit aktivaci COX in vitro. Pokud by snížení bylo základem pro inhibici COX paracetamolem in vivo, dalo by se očekávat, že bude méně výrazná za podmínek vysokého peroxidového tónu, jak se vyskytuje u zánětu. Acetaminofen, což je derivát fenolu, může skutečně působit jako antioxidant zachycující volné radikály jako jiné fenolické sloučeniny, jako je vitamin E, a bylo prokázáno, že zmírňuje oxidační poškození v modelových systémech. Tato studie zkoumá potenciální antioxidační účinek acetaminofenu u kuřáků. Takoví jedinci představují lidský model oxidačního stresu. Uplatňují se nové přístupy ke kvantitativnímu hodnocení poškození lipidů vyvolaných volnými radikály, které jsou u kuřáků zvýšené. Dále je stanoveno, zda inhibice COX paracetamolem je podmíněna oxidačním tónem in vivo.

Třetí cíl porovná stupeň inhibice COX paracetamolem se stupněm důkladně charakterizovaného neselektivního inhibitoru COX, ibuprofenu.