Wirkmechanismen von Acetaminophen

Acetaminophen hat fiebersenkende und mäßig analgetische Eigenschaften, es fehlt ihm jedoch weitgehend die entzündungshemmende Wirkung. Obwohl sein Wirkungsmechanismus nicht vollständig geklärt ist, handelt es sich beim Menschen wahrscheinlich sowohl um einen unspezifischen Isoform- als auch um einen partiellen Cyclooxygenase (COX)-Inhibitor in Dosen, die üblicherweise gegen leichte Schmerzen und Fieber eingenommen werden, beispielsweise 1000 mg. Obwohl bei dieser Dosierung keine Hemmung der Thrombozytenaggregation beobachtet wird, wird die Thromboxanbildung der Thrombozyten durch COX um etwa 40 % verringert. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Paracetamol bei höheren Dosen, 2000 mg und mehr, ein gastrointestinales Nebenwirkungsprofil aufweist, das nicht von herkömmlichen, unspezifischen NSAIDs zu unterscheiden ist. Daher ist es möglich, dass bei höheren Dosen eine maximale COX-Hemmung erreicht wird. Interessanterweise hat die vollständige COX-Hemmung durch nicht-selektive COX-Hemmer das Potenzial, die durch Aspirin induzierte irreversible Thrombozytenhemmung zu antagonisieren. Im Gegensatz zu reversiblen Inhibitoren wirkt Aspirin durch Acetylierung eines Serinrests im Substratbindungskanal von COX. Beispielsweise wird angenommen, dass Ibuprofen, ein reversibler und nicht selektiver COX-Hemmer, verhindert, dass Aspirin Zugang zu dieser Zielstelle erhält. Diese Studie untersucht, ob die COX-Hemmung durch Paracetamol beim Menschen dosisabhängig ist und ob Paracetamol mit der irreversiblen COX-Hemmung durch niedrig dosiertes Aspirin interagiert. Es befasst sich mit der dosisabhängigen Wirkung von Paracetamol auf die COX-Aktivität und bewertet mögliche pharmakologische Wechselwirkungen mit niedrig dosiertem Aspirin bei normalen, gesunden Probanden. Die primäre Hypothese ist, dass die Verabreichung von Paracetamol vor Aspirin die irreversiblen Wirkungen von Aspirin antagonisieren würde, wie durch die Messung von Serum-Thromboxan B2 24 Stunden nach der Verabreichung des ersten Studienmedikaments am Tag 6 der Kombinationstherapie beurteilt.

Das zweite Ziel besteht darin, die Auswirkungen von Paracetamol auf oxidativen Stress und die Cyclooxygenase-Aktivität bei rauchenden Patienten zu bestimmen. Während die strukturelle Wechselwirkung von Paracetamol mit COX unbekannt ist, könnte es das Enzym durch einen anderen molekularen Mechanismus als andere NSAIDs inaktivieren. Daher könnte Paracetamol, ein gutes Reduktionsmittel, COX aus seiner aktiven, oxidierten Form reduzieren. Wenn die Peroxidasekomponente dieses bifunktionalen Enzyms nicht gehemmt ist, oxidiert es sein katalytisches Zentrum, um ein Tyrosylradikal zu erzeugen, das für seine Aktivität erforderlich ist. Tatsächlich haben einige Reduktionsmittel die Fähigkeit, die COX-Aktivierung in vitro zu verhindern. Wenn die Reduzierung die Grundlage für die COX-Hemmung durch Paracetamol in vivo wäre, wäre zu erwarten, dass sie unter Bedingungen eines hohen Peroxidtonus, wie er bei Entzündungen auftritt, weniger ausgeprägt ist. Tatsächlich kann Paracetamol, ein Phenolderivat, wie andere phenolische Verbindungen wie Vitamin E als Antioxidans gegen freie Radikale wirken und in Modellsystemen nachweislich oxidative Schäden lindern. Diese Studie untersucht die potenzielle antioxidative Wirkung von Paracetamol bei Rauchern. Solche Personen stellen ein menschliches Modell für oxidativen Stress dar. Es werden neuartige Ansätze zur quantitativen Bewertung der durch freie Radikale verursachten Schäden an Lipiden angewendet, die bei Rauchern erhöht sind. Darüber hinaus wird festgestellt, ob die COX-Hemmung durch Paracetamol durch den Oxidationsmitteltonus in vivo bedingt ist.

Das dritte Ziel besteht darin, den Grad der COX-Hemmung durch Paracetamol mit dem eines gründlich charakterisierten nichtselektiven COX-Hemmers, Ibuprofen, zu vergleichen.