Механизмы действия ацетаминофена

Ацетаминофен обладает жаропонижающими и умеренными обезболивающими свойствами, но в значительной степени не обладает противовоспалительной активностью. Хотя механизм его действия не совсем ясен, он, вероятно, является как изоформой неспецифического, так и частичным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ) у людей в дозах, обычно принимаемых при легкой боли и лихорадке, таких как 1000 мг. Хотя при этой дозировке не наблюдается ингибирования агрегации тромбоцитов, образование тромбоксана тромбоцитами под действием ЦОГ подавляется примерно на 40%. Эпидемиологические исследования показывают, что в более высоких дозах, 2000 мг и выше, ацетаминофен проявляет побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, неотличимые от традиционных неспецифических НПВП. Таким образом, возможно, что максимальное ингибирование ЦОГ достигается при более высоких дозах. Интересно, что полное ингибирование ЦОГ неселективными ингибиторами ЦОГ может противодействовать необратимому ингибированию тромбоцитов, вызванному аспирином. В отличие от обратимых ингибиторов, аспирин действует путем ацетилирования остатка серина в канале связывания субстрата ЦОГ. Например, считается, что ибупрофен, обратимый и неселективный ингибитор ЦОГ, предотвращает доступ аспирина к этому целевому участку. В этом исследовании исследуется, зависит ли ингибирование ЦОГ ацетаминофеном от дозы у людей и взаимодействует ли ацетаминофен с необратимым ингибированием ЦОГ аспирином в низких дозах. В нем рассматривается дозозависимый эффект ацетаминофена на активность ЦОГ и оцениваются потенциальные фармакологические взаимодействия с низкими дозами аспирина у нормальных здоровых добровольцев. Основная гипотеза заключается в том, что введение ацетаминофена перед аспирином будет противодействовать необратимым эффектам аспирина, что определяется измерением уровня тромбоксана B2 в сыворотке через 24 часа после введения первого исследуемого препарата на 6-й день комбинированной терапии.

Вторая цель будет определять влияние ацетаминофена на оксидантный стресс и активность циклооксигеназы у курящих пациентов. Хотя структурное взаимодействие ацетаминофена с ЦОГ неизвестно, он может инактивировать фермент по молекулярному механизму, отличному от других НПВП. Таким образом, ацетаминофен, который является хорошим восстановителем, может восстанавливать ЦОГ из ее активной окисленной формы. В отсутствие ингибирования пероксидазный компонент этого бифункционального фермента окисляет его каталитический центр с образованием тирозильного радикала, необходимого для его активности. Действительно, некоторые восстановители обладают способностью предотвращать активацию ЦОГ in vitro. Если бы в основе ингибирования ЦОГ ацетаминофеном in vivo лежало снижение, то можно было бы ожидать, что оно будет менее выраженным в условиях высокого пероксидного тонуса, как это происходит при воспалении. Действительно, ацетаминофен, который является производным фенола, может действовать как антиоксидант, поглощающий свободные радикалы, как и другие фенольные соединения, такие как витамин Е, и было показано, что он уменьшает окислительное повреждение в модельных системах. В этом исследовании изучается потенциальный антиоксидантный эффект ацетаминофена у курильщиков. Такие люди представляют собой человеческую модель оксидантного стресса. Применяются новые подходы к количественной оценке вызванного свободными радикалами повреждения липидов, которое повышено у курильщиков. Кроме того, определяют, обусловлено ли ингибирование ЦОГ ацетаминофеном оксидантным тонусом in vivo.

Третья цель - сравнить степень ингибирования ЦОГ ацетаминофеном со степенью тщательно охарактеризованного неселективного ингибитора ЦОГ, ибупрофена.