Werkingsmechanismen van Acetaminophen

Acetaminophen heeft antipyretische en matige pijnstillende eigenschappen, maar mist grotendeels ontstekingsremmende werking. Hoewel het werkingsmechanisme niet helemaal duidelijk is, is het waarschijnlijk zowel een isoform niet-specifieke als gedeeltelijke cyclo-oxygenase (COX)-remmer bij mensen in doses die gewoonlijk worden ingenomen voor milde pijn en pyrexie, zoals 1000 mg. Hoewel bij deze dosering geen remming van de bloedplaatjesaggregatie wordt waargenomen, wordt de vorming van bloedplaatjestromboxaan door COX met ongeveer 40% onderdrukt. Epidemiologische studies suggereren dat paracetamol bij hogere doses, 2000 mg en hoger, een gastro-intestinaal bijwerkingenprofiel vertoont dat niet te onderscheiden is van traditionele, niet-specifieke NSAID's. Het is dus mogelijk dat maximale COX-remming wordt bereikt bij hogere doses. Interessant is dat volledige COX-remming door niet-selectieve COX-remmers het potentieel heeft om de onomkeerbare remming van bloedplaatjes geïnduceerd door aspirine tegen te werken. In tegenstelling tot reversibele remmers werkt aspirine door acetylering van een serineresidu in het substraatbindingskanaal van COX. Van ibuprofen, een reversibele en niet-selectieve COX-remmer, wordt bijvoorbeeld gedacht dat het voorkomt dat aspirine toegang krijgt tot deze doelsite. Deze studie onderzoekt of COX-remming door paracetamol dosisafhankelijk is bij mensen en of paracetamol interageert met de onomkeerbare COX-remming door lage dosis aspirine. Het behandelt het dosisgerelateerde effect van paracetamol op de COX-activiteit en beoordeelt mogelijke farmacologische interacties met een lage dosis aspirine bij normale, gezonde vrijwilligers. De primaire hypothese is dat het toedienen van paracetamol vóór aspirine de onomkeerbare effecten van aspirine zou tegenwerken, zoals beoordeeld door de meting van serumtromboxaan B2 24 uur na de toediening van het eerste onderzoeksgeneesmiddel op dag 6 van de combinatietherapie.

Het tweede doel is het bepalen van de effecten van paracetamol op oxidatieve stress en cyclo-oxygenase-activiteit bij patiënten die roken. Hoewel de structurele interactie van paracetamol met COX onbekend is, kan het het enzym inactiveren door een moleculair mechanisme dat verschilt van dat van andere NSAID's. Paracetamol, dat een goed reductiemiddel is, zou dus kunnen werken om COX te verminderen van zijn actieve, geoxideerde vorm. Wanneer het niet wordt geremd, oxideert de peroxidasecomponent van dit bifunctionele enzym zijn katalytische centrum om een ​​tyrosylradicaal te genereren dat nodig is voor zijn activiteit. Sommige reductiemiddelen hebben inderdaad het vermogen om COX-activering in vitro te voorkomen. Als reductie de basis zou zijn voor COX-remming door paracetamol in vivo, zou worden verwacht dat deze minder uitgesproken is onder omstandigheden met een hoge peroxidetonus, zoals optreedt bij ontstekingen. Paracetamol, dat een fenolderivaat is, kan inderdaad werken als een antioxidant die vrije radicalen wegvangt, net als andere fenolische verbindingen, zoals vitamine E, en er is aangetoond dat het oxidatieve schade in modelsystemen verlicht. Deze studie onderzoekt het potentiële antioxiderende effect van paracetamol bij rokers. Dergelijke individuen vertegenwoordigen een menselijk model van oxidatieve stress. Er worden nieuwe benaderingen toegepast voor de kwantitatieve beoordeling van door vrije radicalen veroorzaakte schade aan lipiden, die verhoogd zijn bij rokers. Bovendien wordt bepaald of COX-remming door paracetamol wordt geconditioneerd door oxidatieve toon in vivo.

Het derde doel is om de mate van COX-remming door paracetamol te vergelijken met die van een grondig gekarakteriseerde niet-selectieve COX-remmer, ibuprofen.