重度喘息におけるプレドニゾロンの薬物動態

喘息は、可逆的な気道閉塞、気管支の過敏性、および気管支粘膜の内層の慢性炎症を特徴とする疾患です。 現在、英国では500万人以上（人口の6～8％）が喘息の治療を受けています。 ほとんどの患者は、吸入コルチコステロイド（ICS）によって十分にコントロールされている軽度から中等度の喘息を患っていますが、喘息患者の5～10％では、喘息の症状やコントロールが全身性コルチコステロイドを含む治療にほとんど反応しないという点で、この疾患は重篤であると考えられています。 (CS)。 この患者の一部は罹患率が高く、薬物の使用、入院や救急サービスの利用、仕事や学校の休暇などの点で医療支援を必要としている。 実際、重度の喘息患者の中には、ICS に加えて経口 CS を受けている人もおり、これらの患者は喘息のコントロールを維持するために ICS に加えて経口 CS を必要とするため、ステロイド依存症であるとよく言われます。 私たちの研究室の最近の研究では、デキサメタゾンに対する末梢血単核球と肺胞マクロファージの反応性によって測定されるように、重度の喘息患者は相対的にコルチコステロイド耐性を持っていることが示されました。

喘息では、コルチコステロイド耐性（CSR）は通常、14日間の経口プレドニゾロン40mg/日後のベースラインFEV1（1秒間の努力呼気量）の変化に基づいて定義されます。ベースライン測定値の 15% 未満の増加である一方、吸入β2 アゴニスト後の FEV1 の 15% を超える改善が実証されています。 FEV1 の 30% 以上の改善を示した患者は、コルチコステロイド感受性 (CSS) であるとみなされました。 15% 未満の反応という任意のカットオフ反応は、経口または吸入 CS に対する反応の分布に関する知識なしに経験的に選択されました。 コルチコステロイド療法の中止は臨床症状の悪化につながるため、CSR喘息患者はコルチコステロイドの影響に完全に耐性があるわけではありません。 重度の喘息に見られるコルチコステロイド反応性の低下が遺伝的に決定されるのか後天的なものなのか、あるいはその両方なのかは現時点では不明です。 上記で定義された CSR を有する患者は、必ずしも重度の喘息患者であるとは限りません。 肺機能または炎症パラメーターに関する経口プレドニゾロンの正式な試験に対する重度の喘息患者の反応は詳細に研究されていません。 たとえば、喘息の増悪を治療するために一般的に使用される経口プレドニゾロンの吸収が、重度の喘息患者において正常であるかどうかは不明です。 薬物動態研究は、正常被験者および軽度から中等度の喘息、さらにはCS抵抗性喘息患者において報告されており、後者のグループでは「正常な」薬物動態が報告されている。 しかし、重度の喘息における相対的な CS 耐性の潜在的な経過として、これを除外する必要があります。

コルチコステロイドは、気管支生検で評価されるように抗炎症効果を発揮することが知られており、これが喘息におけるコルチコステロイドの有益な効果の基礎となっています。 これらの効果は、呼気一酸化窒素 (eNO) または誘発された喀痰好酸球数の測定を使用して非侵襲的に評価することもできます。 これらの測定値に対するプレドニゾロン試験の影響はまだ行われていません。 我々は以前、炎症反応のマーカーとして全血からのIL-8放出を測定することの価値を示しました。 血清 IL-8 および TNF-α は、軽度から中等度の喘息患者よりも重度の喘息患者の方が高いことがわかっています。 したがって、薬物レベルとその抗炎症効果を調べて、経口プレドニゾロンに対する重度の喘息患者の反応を研究することを提案します。 逸話ですが、重度の喘息患者の多くは、服薬を遵守しているにもかかわらず、プレドニゾロンのレベルが低いことがわかりました。 プレドニゾロンのスポットレベル（血液レベルの一回限りの測定）は、コンプライアンスをチェックするために使用されます。 継続的な経口治療がプレドニゾロンレベルおよび炎症の抑制に及ぼす影響は不明です。 このような治療法は、抗炎症剤としてのコルチコステロイドの有効性の低下につながる可能性があると以前から想定されていました。 したがって、我々は、重症喘息患者の 2 つのグループ、つまり ICS 単独の患者と、ICS に 5 ～ 20 mg/日の範囲の維持用量のプレドニゾロンを加えた患者の 2 つのグループを研究することを提案します。対照群は、ICSで十分にコントロールされている中等度の喘息患者となります。

患者には、毎日40mgのプレドニゾロン（非腸溶錠）を14日間投与する。 被験者はスクリーニングのために王立ブロンプトン病院の喘息検査室に参加します。 彼らは、プレドニゾロンの 2 週間の投与前および投与中の 2 週間、ピーク呼気流量 (PEFR) および症状日記カードを保管します。 すでにプレドニゾロンを服用している患者は、維持用量が40mgに増量されます。 研修訪問は5回行われます。

訪問 2 と訪問 4 では、患者は一晩絶食し、0 時間目に血液検査を受けます。 その後、朝食と同時に、または朝食後にプレドニゾロンを服用します。 喀痰および血液サンプルが採取され、肺活量測定および呼気中の一酸化窒素がプロトコールに指定されているさまざまな時間間隔で測定されます。 3 回目と 5 回目の来院は、最初と最後のプレドニゾロン投与から 24 時間後となります。