Farmacocinetica del prednisolone nell'asma grave

L'asma è una malattia caratterizzata da ostruzione reversibile delle vie aeree, iperreattività bronchiale e infiammazione cronica del rivestimento della mucosa bronchiale. Attualmente oltre 5 milioni di persone (6-8% della popolazione) nel Regno Unito stanno ricevendo cure per l'asma. Sebbene la maggior parte dei pazienti soffra di asma da lieve a moderato ben controllato dai corticosteroidi inalatori (ICS), nel 5-10% degli asmatici la malattia è considerata grave in quanto i sintomi e il controllo dell'asma sono in gran parte non responsivi al trattamento, compresi i corticosteroidi sistemici (CS). Questo sottogruppo di pazienti presenta una maggiore morbilità e un bisogno sproporzionato di assistenza sanitaria in termini di uso di farmaci, ricoveri ospedalieri o utilizzo di servizi di emergenza, assenza dal lavoro o dalla scuola. In effetti, alcuni pazienti con asma grave assumono anche CS per via orale in aggiunta agli ICS e questi pazienti sono spesso descritti come dipendenti da steroidi poiché necessitano di CS per via orale in aggiunta agli ICS per mantenere il controllo dell'asma. Recenti studi del nostro laboratorio hanno dimostrato che i pazienti con asma grave hanno una resistenza relativa ai corticosteroidi misurata dalla reattività delle cellule mononucleate del sangue periferico e dei macrofagi alveolari al desametasone.

Nell'asma, la resistenza ai corticosteroidi (CSR) è stata generalmente definita sulla base delle variazioni del FEV1 basale (volume espiratorio forzato in un secondo) dopo un ciclo di 14 giorni di prednisolone orale di 40 mg/die; è stato utilizzato un aumento inferiore al 15% della misurazione basale, pur dimostrando un miglioramento superiore al 15% del FEV1 dopo l'inalazione di β2-agonisti. I pazienti che hanno mostrato un miglioramento del FEV1 del 30% o più sono stati considerati sensibili ai corticosteroidi (CSS). La risposta arbitraria di cut-off di <15% di risposta è stata scelta empiricamente senza la conoscenza della distribuzione delle risposte alla CS orale o inalata. Gli asmatici CSR non sono completamente resistenti agli effetti dei corticosteroidi, poiché l'interruzione della terapia con corticosteroidi porta a un deterioramento clinico. Al momento non è noto se la ridotta risposta ai corticosteroidi osservata nell'asma grave sia geneticamente determinata o acquisita, o entrambe le cose. I pazienti con CSR come definiti sopra non sono necessariamente pazienti con asma grave. La risposta dei pazienti con asma grave a una sperimentazione formale di prednisolone orale sulla funzione polmonare o sui parametri infiammatori non è stata studiata in dettaglio. Ad esempio, non è noto se l'assorbimento del prednisolone orale, comunemente usato per trattare le riacutizzazioni dell'asma, sia normale nei pazienti con asma grave. Sono stati riportati studi di farmacocinetica in soggetti normali e con asma lieve-moderato, e anche in asmatici resistenti al CS, e in questi ultimi gruppi è stata riportata una farmacocinetica "normale". Tuttavia, dobbiamo escluderlo come un potenziale corso di relativa resistenza al CS nell'asma grave.

È noto che i corticosteroidi esercitano effetti antinfiammatori, come valutato nelle biopsie bronchiali, che è alla base dei loro effetti benefici nell'asma. Questi effetti possono anche essere valutati in modo non invasivo utilizzando le misurazioni dell'ossido nitrico esalato (eNO) o la conta degli eosinofili nell'espettorato. L'effetto di uno studio con prednisolone su queste misurazioni non è stato eseguito. Abbiamo precedentemente dimostrato il valore della misurazione del rilascio di IL-8 dal sangue intero come marker della risposta infiammatoria. L'IL-8 e il TNF-α sierici sono risultati più elevati negli asmatici gravi rispetto agli asmatici lievi-moderati. Pertanto, proponiamo di studiare la risposta dei pazienti con asma grave al prednisolone orale, osservando i livelli del farmaco e i loro effetti antinfiammatori. Aneddoticamente, abbiamo scoperto che molti dei nostri pazienti asmatici gravi hanno bassi livelli di prednisolone, anche se sono stati conformi ai loro farmaci. I livelli puntuali di prednisolone (misurazioni una tantum dei livelli ematici) vengono utilizzati per verificare la conformità. L'effetto della terapia orale continua sui livelli di prednisolone e la sua soppressione dell'infiammazione non è noto. È stato precedentemente ipotizzato che tale terapia possa portare a una riduzione dell'efficacia dei corticosteroidi come agente antinfiammatorio. Pertanto, proponiamo di studiare due gruppi di pazienti con asma grave, quelli in solo ICS e quelli in ICS più una dose di mantenimento di prednisolone compresa tra 5 e 20 mg/die; il gruppo di controllo sarebbe costituito da asmatici moderatamente gravi che sono ben controllati con ICS.

Ai pazienti verrà somministrato un ciclo di quattordici giorni di 40 mg al giorno di prednisolone (compresse non rivestite enteriche). I soggetti parteciperanno all'Asthma Lab presso il Royal Brompton Hospital per lo screening. Terranno la velocità di picco del flusso espiratorio (PEFR) e le schede del diario dei sintomi per 2 settimane prima e durante il ciclo di due settimane di prednisolone. I pazienti già in prednisolone avranno la dose di mantenimento aumentata a 40 mg. Le visite di studio saranno 5.

Nelle visite 2 e 4, i pazienti saranno a digiuno durante la notte e avranno gli esami del sangue alle ore 0. Prenderanno quindi il prednisolone con o dopo aver fatto colazione. Verranno prelevati campioni di espettorato e sangue, spirometria e ossido nitrico espirato misurati a vari intervalli di tempo come specificato nel protocollo. Le visite 3 e 5 saranno 24 ore dopo la 1a e l'ultima dose di prednisolone