泼尼松龙在严重哮喘中的药代动力学

哮喘是一种以可逆性气道阻塞、支气管高反应性和支气管粘膜内层慢性炎症为特征的疾病。 目前英国有超过 500 万人（占人口的 6-8%）正在接受哮喘治疗。 尽管大多数患者患有轻度至中度哮喘，可通过吸入皮质类固醇 (ICS) 得到良好控制，但在 5-10% 的哮喘患者中，该疾病被认为是严重的，因为哮喘的症状和控制在很大程度上对包括全身性皮质类固醇在内的治疗没有反应（CS）。 这部分患者的发病率更高，并且在药物使用、入院或使用紧急服务以及请假或休学方面对医疗保健支持的需求不成比例。 事实上，一些严重的哮喘患者除了 ICS 外还需要口服 CS，这些患者通常被描述为类固醇依赖，因为他们除了 ICS 外还需要口服 CS 来维持他们的哮喘控制。 我们实验室最近的研究表明，通过外周血单核细胞和肺泡巨噬细胞对地塞米松的反应性来衡量，严重哮喘患者具有相对的皮质类固醇耐药性。

在哮喘中，皮质类固醇耐药 (CSR) 通常根据口服 40 毫克/天的泼尼松龙 14 天疗程后基线 FEV1（一秒用力呼气量）的变化来定义；已经使用了小于基线测量值 15% 的增加，同时证明吸入 β2-激动剂后 FEV1 有超过 15% 的改善。 FEV1 改善 30% 或更多的患者被认为是皮质类固醇敏感 (CSS)。 在不知道对口服或吸入 CS 的反应分布的情况下，根据经验选择了 <15% 反应的任意截止反应。 CSR 哮喘患者并不完全抵抗皮质类固醇的作用，因为停止皮质类固醇治疗会导致临床恶化。 目前尚不清楚在严重哮喘中观察到的皮质类固醇反应性降低是遗传决定的还是获得性的，或两者兼而有之。 具有上述定义的 CSR 的患者不一定是重度哮喘患者。 尚未详细研究严重哮喘患者对口服泼尼松龙对肺功能或炎症参数的正式试验的反应。 例如，目前尚不清楚常用于治疗哮喘加重的口服泼尼松龙在严重哮喘患者中的吸收是否正常。 药代动力学研究已在正常受试者和轻度-中度哮喘以及 CS 耐药哮喘患者中进行过报道，并且在后一组中报道了“正常”药代动力学。 然而，我们需要将其排除在重症哮喘患者相对 CS 耐药的潜在过程之外。

已知皮质类固醇发挥抗炎作用，如在支气管活检中评估的那样，这是其对哮喘有益作用的基础。 这些影响也可以通过测量呼出的一氧化氮 (eNO) 或诱导的痰嗜酸性粒细胞计数进行非侵入性评估。 泼尼松龙试验对这些测量的影响尚未进行。 我们之前已经展示了测量 IL-8 从全血中释放作为炎症反应标志物的价值。 已发现严重哮喘患者的血清 IL-8 和 TNF-α 高于轻中度哮喘患者。 因此，我们建议研究严重哮喘患者对口服泼尼松龙的反应，观察药物水平及其抗炎作用。 有趣的是，我们发现我们的许多严重哮喘患者的泼尼松龙水平较低，即使他们一直服药。 泼尼松龙的局部水平（血液水平的一次性测量）用于检查依从性。 持续口服治疗对泼尼松龙水平的影响及其对炎症的抑制尚不清楚。 先前已假设此类疗法可能导致皮质类固醇作为抗炎剂的有效性降低。 因此，我们建议研究两组重度哮喘患者，单独使用 ICS 的患者和使用 ICS 加维持剂量范围为 5-20 mg/天的泼尼松龙的患者；对照组是使用 ICS 得到良好控制的中度至重度哮喘患者。

患者将接受为期 14 天的疗程，每天服用 40 毫克泼尼松龙（非肠溶片）。 受试者将前往皇家布朗普顿医院的哮喘实验室进行筛查。 在为期两周的泼尼松龙疗程之前和期间，他们将保留峰值呼气流速 (PEFR) 和症状日记卡 2 周。 已经服用泼尼松龙的患者将维持剂量增加至 40 毫克。 将进行 5 次学习访问。

在第 2 次和第 4 次就诊时，患者将禁食过夜，并在第 0 小时进行血液检查。 然后，他们将在早餐时或早餐后服用泼尼松龙。 将采集痰液和血液样本，按照方案中指定的不同时间间隔测量肺活量测定法和呼出的一氧化氮。 第 3 次和第 5 次访问将在第一次和最后一次泼尼松龙剂量后 24 小时