Farmakokinetika prednisolonu u těžkého astmatu

Astma je onemocnění charakterizované reverzibilní obstrukcí dýchacích cest, bronchiální hyperreaktivitou a chronickým zánětem bronchiální sliznice. V současné době více než 5 milionů lidí (6–8 % populace) ve Spojeném království podstupuje léčbu astmatu. Ačkoli většina pacientů má mírné až středně těžké astma, které je dobře kontrolováno inhalačními kortikosteroidy (ICS), u 5–10 % astmatiků je toto onemocnění považováno za závažné, protože symptomy a kontrola astmatu většinou nereagují na léčbu včetně systémových kortikosteroidů. (CS). Tato podskupina pacientů má vyšší nemocnost a neúměrnou potřebu podpory zdravotní péče, pokud jde o užívání léků, přijetí do nemocnice nebo využití pohotovostní služby a volno v práci nebo ve škole. Někteří pacienti s těžkým astmatem dostávají kromě IKS také perorální CS a tito pacienti jsou často popisováni jako závislí na steroidech, protože k udržení kontroly astmatu potřebují kromě IKS perorální CS. Nedávné studie z naší laboratoře ukázaly, že pacienti s těžkým astmatem mají relativní rezistenci na kortikosteroidy měřenou reakcí mononukleárních buněk periferní krve a alveolárních makrofágů na dexamethason.

U astmatu byla kortikosteroidní rezistence (CSR) obvykle definována na základě změn výchozí hodnoty FEV1 (objem usilovného výdechu za jednu sekundu) po 14denní léčbě perorálním prednisolonem v dávce 40 mg/den; bylo použito zvýšení o méně než 15 % výchozího měření, přičemž bylo prokázáno více než 15% zlepšení FEV1 po inhalačním β2-agonistovi. Pacienti, kteří vykazovali zlepšení FEV1 o 30 % nebo více, byli považováni za pacienty citlivé na kortikosteroidy (CSS). Libovolná mezní odpověď <15% odpověď byla zvolena empiricky bez znalosti distribuce odpovědí na orální nebo inhalační CS. CSR astmatici nejsou zcela rezistentní vůči účinkům kortikosteroidů, protože ukončení léčby kortikosteroidy vede ke klinickému zhoršení. V současnosti není známo, zda je snížená schopnost kortikosteroidů pozorovaná u těžkého astmatu geneticky podmíněná nebo získaná, případně obojí. Pacienti s CSR, jak je definováno výše, nemusí být nutně pacienti s těžkým astmatem. Odpověď pacientů s těžkým astmatem na formální studii perorálního prednisolonu na plicní funkce nebo zánětlivé parametry nebyla podrobně studována. Například není známo, zda absorpce perorálního prednisolonu, který se běžně používá k léčbě exacerbací astmatu, je normální u pacientů s těžkým astmatem. Farmakokinetické studie byly hlášeny u normálních subjektů a mírného až středně těžkého astmatu a také u CS-rezistentních astmatiků a „normální“ farmakokinetika byla hlášena u posledně jmenovaných skupin. Musíme to však vyloučit jako potenciální průběh relativní CS-rezistence u těžkého astmatu.

Je známo, že kortikosteroidy mají protizánětlivé účinky, jak bylo hodnoceno v bronchiálních biopsiích, což je základem jejich příznivých účinků u astmatu. Tyto účinky lze také hodnotit neinvazivně pomocí měření vydechovaného oxidu dusnatého (eNO) nebo indukovaného počtu eozinofilů ve sputu. Vliv studie s prednisolonem na tato měření nebyl proveden. Již dříve jsme ukázali hodnotu měření uvolňování IL-8 z plné krve jako markeru zánětlivé odpovědi. Bylo zjištěno, že sérový IL-8 a TNF-α jsou vyšší u těžkých astmatiků než u mírně až středně těžkých astmatiků. Proto navrhujeme studovat odpověď pacientů s těžkým astmatem na perorální prednisolon, přičemž se budeme zabývat hladinami léčiva a jejich protizánětlivými účinky. Neoficiálně jsme zjistili, že mnoho našich pacientů s těžkým astmatem má nízké hladiny prednisolonu, i když dodržují svou medikaci. Pro kontrolu compliance se používají spotové hladiny prednisolonu (jednorázové měření hladin v krvi). Vliv kontinuální perorální terapie na hladiny prednisolonu a jeho potlačení zánětu není znám. Dříve se předpokládalo, že taková terapie může vést ke snížení účinnosti kortikosteroidů jako protizánětlivých činidel. Proto navrhujeme studovat dvě skupiny pacientů s těžkým astmatem, pacienty na samotném IKS a pacienty na IKS plus udržovací dávku prednisolonu v rozmezí 5-20 mg/den; kontrolní skupinou by byli středně těžcí astmatici, kteří jsou dobře kontrolováni IKS.

Pacientům bude podávána čtrnáctidenní kúra s denní dávkou 40 mg prednisolonu (neenterosolventní tablety). Subjekty budou navštěvovat Asthma Lab v Royal Brompton Hospital kvůli screeningu. Po dobu 2 týdnů před a během dvoutýdenní kúry prednisolonu budou uchovávat karty maximálního výdechového průtoku (PEFR) a deník příznaků. U pacientů, kteří již užívají prednisolon, se udržovací dávka zvýší na 40 mg. Uskuteční se 5 studijních pobytů.

Při návštěvách 2 a 4 budou pacienti přes noc nalačno a budou mít krevní testy v čase 0 hodin. Poté budou užívat prednisolon se snídaní nebo po ní. Budou odebrány vzorky sputa a krve, spirometrie a vydechovaný oxid dusnatý měřeny v různých časových intervalech, jak je uvedeno v protokolu. Návštěvy 3 a 5 budou 24 hodin po 1. a poslední dávce prednisolonu