Farmacocinética da prednisolona na asma grave

A asma é uma doença caracterizada por obstrução reversível das vias aéreas, hiperresponsividade brônquica e inflamação crônica da mucosa brônquica. Atualmente mais de 5 milhões de pessoas (6-8% da população) no Reino Unido estão recebendo tratamento para asma. Embora a maioria dos pacientes tenha asma leve a moderada bem controlada por corticosteroides inalatórios (ICS), em 5-10% dos asmáticos a doença é considerada grave, pois os sintomas e o controle da asma não respondem ao tratamento, incluindo corticosteroides sistêmicos. (SC). Esse subconjunto de pacientes tem maior morbidade e necessidade desproporcional de suporte de saúde em termos de uso de medicamentos, internações hospitalares ou uso de serviços de emergência e afastamento do trabalho ou da escola. De fato, alguns pacientes com asma grave também usam CS oral em adição ao CI, e esses pacientes são frequentemente descritos como dependentes de esteróides, pois precisam de CS oral em adição ao CI para manter o controle da asma. Estudos recentes de nosso laboratório demonstraram que pacientes com asma grave apresentam relativa resistência a corticosteroides, medida pela responsividade das células mononucleares do sangue periférico e macrófagos alveolares à dexametasona.

Na asma, a resistência a corticosteróides (CSR) geralmente é definida com base nas alterações no VEF1 basal (volume expiratório forçado em um segundo) após um curso de 14 dias de prednisolona oral de 40 mg/dia; foi utilizado um aumento de menos de 15% da medição basal, enquanto demonstrava melhorias superiores a 15% no VEF1 após β2-agonista inalatório. Os pacientes que apresentaram uma melhora no VEF1 de 30% ou mais foram considerados sensíveis a corticosteróides (CSS). A resposta de corte arbitrária de <15% de resposta foi escolhida empiricamente sem o conhecimento da distribuição de respostas para CS oral ou inalatório. Os asmáticos CSR não são completamente resistentes aos efeitos dos corticosteróides, pois a interrupção da corticoterapia leva a uma deterioração clínica. Não se sabe até o momento se a responsividade reduzida aos corticosteroides observada na asma grave é determinada geneticamente ou adquirida, ou ambos. Pacientes com CSR conforme definido acima não são necessariamente pacientes com asma grave. A resposta de pacientes com asma grave a um teste formal de prednisolona oral na função pulmonar ou parâmetros inflamatórios não foi estudada em detalhes. Por exemplo, não se sabe se a absorção da prednisolona oral, que é comumente usada para tratar exacerbações da asma, é normal em pacientes com asma grave. Estudos farmacocinéticos foram relatados em indivíduos normais e asma leve a moderada, e também em asmáticos resistentes a CS, e farmacocinética "normal" foi relatada nos últimos grupos. No entanto, precisamos excluir isso como um curso potencial de resistência relativa à CS na asma grave.

Os corticosteróides são conhecidos por exercerem efeitos anti-inflamatórios avaliados em biópsias brônquicas, o que é a base de seus efeitos benéficos na asma. Esses efeitos também podem ser avaliados de forma não invasiva usando medições de óxido nítrico exalado (eNO) ou contagens de eosinófilos no escarro induzido. O efeito de um teste de prednisolona nessas medições não foi realizado. Anteriormente, mostramos o valor de medir a liberação de IL-8 do sangue total como um marcador da resposta inflamatória. Os níveis séricos de IL-8 e TNF-α são mais elevados em asmáticos graves do que em asmáticos leves a moderados. Portanto, propomos estudar a resposta de pacientes com asma grave à prednisolona oral, observando os níveis da droga e seus efeitos anti-inflamatórios. Curiosamente, descobrimos que muitos de nossos pacientes com asma grave apresentam baixos níveis de prednisolona, ​​embora tenham cumprido a medicação. Os níveis pontuais de prednisolona (medidas pontuais dos níveis sanguíneos) são usados ​​para verificar a adesão. O efeito da terapia oral contínua nos níveis de prednisolona e sua supressão da inflamação é desconhecido. Postulou-se anteriormente que tal terapia pode levar a uma redução na eficácia dos corticosteróides como agente anti-inflamatório. Portanto, propomos estudar dois grupos de pacientes com asma grave, aqueles em uso isolado de CI e aqueles em uso de CI mais dose de manutenção de prednisolona variando de 5-20 mg/dia; o grupo de controle seria de asmáticos moderadamente graves bem controlados com ICS.

Os pacientes receberão um curso de quatorze dias de 40 mg diários de prednisolona (comprimidos sem revestimento entérico). Os indivíduos comparecerão ao Asthma Lab no Royal Brompton Hospital para triagem. Eles manterão a taxa de fluxo expiratório máximo (PEFR) e os cartões diários de sintomas por 2 semanas antes e durante o curso de duas semanas de prednisolona. Pacientes já em uso de prednisolona terão a dose de manutenção aumentada para 40mg. Haverá 5 visitas de estudo.

Nas Visitas 2 e 4, os pacientes ficarão em jejum durante a noite e farão os exames de sangue no horário 0 horas. Eles então tomarão a prednisolona com ou após o café da manhã. Amostras de escarro e sangue serão coletadas, espirometria e óxido nítrico exalado medidos em vários intervalos de tempo conforme especificado no protocolo. As visitas 3 e 5 serão 24 horas após a 1ª e última dose de prednisolona