Prednisolonin farmakokinetiikka vaikeassa astmassa

Astma on sairaus, jolle on tunnusomaista palautuva hengitysteiden tukos, keuhkoputkien yliherkkyys ja krooninen keuhkoputkien limakalvon tulehdus. Tällä hetkellä yli 5 miljoonaa ihmistä (6-8 % väestöstä) Isossa-Britanniassa saa astman hoitoa. Vaikka useimmilla potilailla on lievä tai keskivaikea astma, joka on hyvin hallinnassa inhaloitavilla kortikosteroideilla (ICS), 5–10 %:lla astmaatikoista sairautta pidetään vakavana, koska astman oireet ja hallinta eivät suurelta osin reagoi hoitoon, mukaan lukien systeemiset kortikosteroidit. (CS). Tällä potilaiden alaryhmällä on suurempi sairastuvuus ja suhteeton terveydenhuollon tuen tarve huumeiden käytön, sairaalahoitoon tai ensiapupalvelujen käytön sekä poissa työstä tai koulusta. Todellakin, jotkut vaikeat astmapotilaat saavat myös oraalista CS-hoitoa ICS:n lisäksi, ja näiden potilaiden kuvataan usein olevan steroidiriippuvaisia, koska he tarvitsevat suun kautta annettavaa CS-hoitoa ICS:n lisäksi astman hallinnassa. Laboratoriomme viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla on suhteellinen kortikosteroidiresistenssi mitattuna perifeerisen veren mononukleaarisolujen ja alveolaaristen makrofagien herkkyydellä deksametasonille.

Astmassa kortikosteroidiresistenssi (CSR) on yleensä määritelty lähtötilanteen FEV1-arvossa (pakotettu uloshengitystilavuus yhdessä sekunnissa) tapahtuneiden muutosten perusteella 14 päivän suun kautta otettavan 40 mg/vrk prednisolonihoidon jälkeen; on käytetty alle 15 %:n lisäystä lähtötason mittauksesta, samalla kun se osoittaa FEV1:n yli 15 %:n parannuksia inhaloidun p2-agonistin jälkeen. Potilaita, joiden FEV1 parani 30 % tai enemmän, pidettiin kortikosteroidiherkkinä (CSS). Mielivaltainen <15 % vasteen rajavaste valittiin empiirisesti tietämättä vasteiden jakautumista oraaliseen tai hengitettyyn CS:ään. CSR-astmaatikot eivät ole täysin vastustuskykyisiä kortikosteroidien vaikutuksille, koska kortikosteroidihoidon lopettaminen johtaa kliinisen tilanteen heikkenemiseen. Tällä hetkellä ei tiedetä, onko vaikeassa astmassa havaittu heikentynyt kortikosteroidivaste geneettisesti määräytyvää vai hankittua vai molempia. Potilaat, joilla on yllä määritelty CSR, eivät välttämättä ole potilaita, joilla on vaikea astma. Vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden vastetta keuhkojen toimintaa tai tulehdusparametreja koskevaan muodolliseen oraalisen prednisolonin tutkimukseen ei ole tutkittu yksityiskohtaisesti. Ei esimerkiksi tiedetä, onko suun kautta otettavan prednisolonin, jota yleisesti käytetään astman pahenemisvaiheiden hoitoon, imeytyminen normaalia potilailla, joilla on vaikea astma. Farmakokineettisiä tutkimuksia on raportoitu normaaleilla henkilöillä ja lievässä tai keskivaikeassa astmassa sekä CS-resistenteillä astmaatikoilla, ja "normaalia" farmakokinetiikkaa on raportoitu jälkimmäisissä ryhmissä. Tämä on kuitenkin suljettava pois mahdollisena suhteellisen CS-resistenssin kulkuna vaikeassa astmassa.

Kortikosteroideilla tiedetään olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia, kuten keuhkoputkibiopsioista on arvioitu, mikä on sen edullisten astman vaikutusten perusta. Näitä vaikutuksia voidaan arvioida myös ei-invasiivisesti käyttämällä uloshengitetyn typpioksidin (eNO) tai indusoidun ysköksen eosinofiilimäärän mittauksia. Prednisolonitutkimuksen vaikutusta näihin mittauksiin ei ole tehty. Olemme aiemmin osoittaneet IL-8:n vapautumisen mittaamisen arvon kokoverestä tulehdusvasteen merkkinä. Seerumin IL-8:n ja TNF-α:n on havaittu olevan korkeampia vaikeilla astmaatikoilla kuin lievillä tai keskivaikeilla astmaatikoilla. Siksi ehdotamme, että tutkitaan vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden vastetta oraaliseen prednisoloniin tutkimalla lääketasoja ja niiden anti-inflammatorisia vaikutuksia. Anekdoottisesti olemme havainneet, että monilla vakavista astmapotilaistamme on alhainen prednisolonipitoisuus, vaikka he ovat noudattaneet lääkityksensä. Prednisolonin pistetasoja (veripitoisuuksien kertaluonteisia mittauksia) käytetään noudattamisen tarkistamiseen. Jatkuvan oraalisen hoidon vaikutusta prednisolonitasoihin ja sen tulehduksen hillitsemiseen ei tunneta. Aiemmin on oletettu, että tällainen hoito voi johtaa kortikosteroidien tehon heikkenemiseen tulehdusta ehkäisevänä aineena. Siksi ehdotamme, että tutkitaan kahta vaikeaa astmaa sairastavaa potilasryhmää, jotka saavat vain ICS:ää ja ne, jotka saavat ICS:ää sekä ylläpitoannos prednisolonia 5-20 mg/vrk; kontrolliryhmä olisi kohtalaisen vaikeat astmaatikot, jotka ovat hyvin hallinnassa ICS:llä.

Potilaille annetaan 14 päivän 40 mg prednisolonia päivittäin (ei-enteerisesti päällystettyjä tabletteja). Koehenkilöt osallistuvat Royal Bromptonin sairaalan astmalaboratorioon seulontaa varten. He säilyttävät uloshengitysvirtauksen huippunopeuden (PEFR) ja oirepäiväkirjakortteja 2 viikkoa ennen kahden viikon prednisolonihoitoa ja sen aikana. Potilaiden, jotka jo käyttävät prednisolonia, ylläpitoannos nostetaan 40 mg:aan. Opintovierailuja on 5.

Käynnillä 2 ja 4 potilaat paastoavat yön yli ja heiltä otetaan verikokeet kello 0 tuntia. Sitten he ottavat prednisolonia aamiaisensa kanssa tai sen jälkeen. Otetaan yskös- ja verinäytteitä, mitataan spirometria ja uloshengitetyn typpioksidin määrä eri aikavälein pöytäkirjan mukaisesti. Käynnit 3 ja 5 ovat 24 tuntia ensimmäisen ja viimeisen prednisoloniannoksen jälkeen