Farmacokinetiek van prednisolon bij ernstig astma

Astma is een ziekte die wordt gekenmerkt door reversibele obstructie van de luchtwegen, bronchiale hyperreactiviteit en chronische ontsteking van het bronchiale slijmvlies. Momenteel worden meer dan 5 miljoen mensen (6-8% van de bevolking) in het VK behandeld voor astma. Hoewel de meeste patiënten milde tot matige astma hebben die goed onder controle is met inhalatiecorticosteroïden (ICS), wordt bij 5-10% van de astmapatiënten de ziekte als ernstig beschouwd omdat de symptomen en de beheersing van astma grotendeels niet reageren op behandeling, waaronder systemische corticosteroïden. (CS). Deze subgroep van patiënten heeft een grotere morbiditeit en een onevenredige behoefte aan gezondheidszorg in termen van drugsgebruik, opnames in het ziekenhuis of gebruik van spoedeisende hulp, en vrije tijd op het werk of op school. Sommige ernstige astmapatiënten gebruiken naast ICS ook orale CS, en deze patiënten worden vaak beschreven als steroïde-afhankelijk omdat ze naast ICS ook orale CS nodig hebben om hun astma onder controle te houden. Recente onderzoeken van ons laboratorium hebben aangetoond dat patiënten met ernstige astma een relatieve corticosteroïdresistentie hebben, gemeten aan de hand van de reactie van mononucleaire cellen in het perifere bloed en alveolaire macrofagen op dexamethason.

Bij astma wordt corticosteroïdresistentie (CSR) meestal gedefinieerd op basis van veranderingen in baseline FEV1 (geforceerd expiratoir volume in één seconde) na een 14-daagse kuur met oraal prednisolon van 40 mg/dag; een toename van minder dan 15% van de basislijnmeting, terwijl een verbetering van meer dan 15% in FEV1 werd aangetoond na inhalatie van een β2-agonist, is gebruikt. Patiënten die een verbetering in FEV1 van 30% of meer vertoonden, werden beschouwd als corticosteroïdgevoelig (CSS). De willekeurige cut-off respons van <15% respons werd empirisch gekozen zonder kennis van de verdeling van reacties op orale of geïnhaleerde CS. CSR-astmapatiënten zijn niet volledig resistent tegen de effecten van corticosteroïden, aangezien het stoppen van de behandeling met corticosteroïden leidt tot klinische verslechtering. Het is momenteel niet bekend of de verminderde respons op corticosteroïden die wordt gezien bij ernstig astma genetisch bepaald is of verworven is, of beide. Patiënt met CSR zoals hierboven gedefinieerd, zijn niet noodzakelijkerwijs patiënten met ernstig astma. De reactie van patiënten met ernstig astma op een formeel onderzoek met oraal prednisolon op de longfunctie of ontstekingsparameters is niet in detail bestudeerd. Het is bijvoorbeeld niet bekend of de absorptie van oraal prednisolon, dat gewoonlijk wordt gebruikt om exacerbaties van astma te behandelen, normaal is bij patiënten met ernstig astma. Farmacokinetische studies zijn gemeld bij normale proefpersonen en licht tot matig astma, en ook bij CS-resistente astmapatiënten, en 'normale' farmacokinetiek is gemeld bij de laatste groepen. We moeten dit echter uitsluiten als een mogelijk verloop van relatieve CS-resistentie bij ernstig astma.

Van corticosteroïden is bekend dat ze ontstekingsremmende effecten hebben, zoals vastgesteld in bronchiale biopsieën, wat de basis is van de gunstige effecten bij astma. Deze effecten kunnen ook niet-invasief worden beoordeeld met behulp van metingen van uitgeademd stikstofmonoxide (eNO) of geïnduceerde sputum-eosinofielentellingen. Het effect van een prednisolon-onderzoek op deze metingen is niet uitgevoerd. We hebben eerder de waarde aangetoond van het meten van IL-8-afgifte uit volbloed als een marker van de ontstekingsreactie. Serum IL-8 en TNF-α bleken hoger te zijn bij ernstige astmapatiënten dan bij milde tot matige astmapatiënten. Daarom stellen we voor om de respons van patiënten met ernstige astma op oraal prednisolon te bestuderen, waarbij gekeken wordt naar de medicijnniveaus en hun ontstekingsremmende effecten. Anekdotisch hebben we ontdekt dat veel van onze patiënten met ernstige astma een laag prednisolongehalte hebben, ook al hebben ze zich aan hun medicatie gehouden. Spot-niveaus van prednisolon (eenmalige metingen van bloedspiegels) worden gebruikt om de naleving te controleren. Het effect van continue orale therapie op prednisolonspiegels en de onderdrukking van ontsteking is niet bekend. Eerder is gepostuleerd dat een dergelijke therapie kan leiden tot een vermindering van de werkzaamheid van corticosteroïden als ontstekingsremmend middel. Daarom stellen we voor om twee groepen patiënten met ernstige astma te bestuderen, die op alleen ICS en die op ICS plus een onderhoudsdosis prednisolon variërend van 5-20 mg/dag; de controlegroep zou matig-ernstige astmapatiënten zijn die goed onder controle zijn met ICS.

De patiënten krijgen een veertiendaagse kuur van dagelijks 40 mg prednisolon (niet maagsapresistente tabletten). Onderwerpen zullen het Astma Lab in het Royal Brompton Hospital bezoeken voor screening. Ze houden piekuitademingsstroomsnelheid (PEFR) en symptoomdagboekkaarten bij gedurende 2 weken voorafgaand aan en tijdens de twee weken durende kuur met prednisolon. Bij patiënten die al prednisolon gebruiken, wordt de onderhoudsdosis verhoogd tot 40 mg. Er zijn 5 studiebezoeken.

Bij bezoeken 2 en 4 zullen patiënten 's nachts nuchter zijn en zullen de bloedtesten om 0 uur worden uitgevoerd. De prednisolon nemen ze dan bij of na het ontbijt in. Sputum- en bloedmonsters worden genomen, spirometrie en uitgeademd stikstofmonoxide worden gemeten op verschillende tijdsintervallen zoals gespecificeerd in het protocol. Bezoeken 3 en 5 zijn 24 uur na de 1e en laatste dosis prednisolon