Farmacocinética de la prednisolona en el asma grave

El asma es una enfermedad caracterizada por obstrucción reversible de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial e inflamación crónica de la mucosa bronquial. Actualmente, más de 5 millones de personas (6-8% de la población) en el Reino Unido están recibiendo tratamiento para el asma. Aunque la mayoría de los pacientes tienen asma de leve a moderada que se controla bien con corticosteroides inhalados (ICS), en el 5-10 % de los asmáticos, la enfermedad se considera grave porque los síntomas y el control del asma no responden en gran medida al tratamiento, incluidos los corticosteroides sistémicos. (CS). Este subgrupo de pacientes tiene una mayor morbilidad y una necesidad desproporcionada de apoyo sanitario en términos de uso de medicamentos, ingresos hospitalarios o uso de servicios de emergencia y ausencias laborales o escolares. De hecho, algunos pacientes con asma grave también reciben CS oral además de ICS, y estos pacientes a menudo se describen como dependientes de esteroides, ya que necesitan CS oral además de ICS para mantener el control del asma. Estudios recientes de nuestro laboratorio han demostrado que los pacientes con asma grave tienen una resistencia relativa a los corticosteroides medida por la capacidad de respuesta de las células mononucleares de sangre periférica y los macrófagos alveolares a la dexametasona.

En el asma, la resistencia a los corticosteroides (CSR) generalmente se ha definido sobre la base de los cambios en el FEV1 inicial (volumen espiratorio forzado en un segundo) después de un curso de 14 días de prednisolona oral de 40 mg/día; Se ha utilizado un aumento de menos del 15 % de la medición inicial, mientras que se ha demostrado una mejora de más del 15 % en el FEV1 después del agonista β2 inhalado. Los pacientes que mostraron una mejora en el FEV1 del 30 % o más se consideraron sensibles a los corticosteroides (CSS). La respuesta de corte arbitraria de <15 % de respuesta se eligió empíricamente sin el conocimiento de la distribución de las respuestas a la CS oral o inhalada. Los asmáticos CSR no son completamente resistentes a los efectos de los corticosteroides, ya que la interrupción de la terapia con corticosteroides conduce a un deterioro clínico. Actualmente no se sabe si la capacidad de respuesta reducida a los corticosteroides que se observa en el asma grave está determinada genéticamente o es adquirida, o ambas cosas. Los pacientes con CSR como se define anteriormente no son necesariamente pacientes con asma grave. No se ha estudiado en detalle la respuesta de los pacientes con asma grave a un ensayo formal de prednisolona oral sobre la función pulmonar o los parámetros inflamatorios. Por ejemplo, no se sabe si la absorción de prednisolona oral, que se usa comúnmente para tratar las exacerbaciones del asma, es normal en pacientes con asma grave. Se han informado estudios farmacocinéticos en sujetos normales y con asma leve a moderada, y también en asmáticos resistentes a CS, y se ha informado una farmacocinética "normal" en estos últimos grupos. Sin embargo, debemos excluir esto como un curso potencial de resistencia relativa a CS en el asma grave.

Se sabe que los corticosteroides ejercen efectos antiinflamatorios evaluados en biopsias bronquiales, que es la base de sus efectos beneficiosos en el asma. Estos efectos también se pueden evaluar de forma no invasiva utilizando mediciones de óxido nítrico exhalado (eNO) o recuentos de eosinófilos en esputo inducidos. No se ha realizado el efecto de un ensayo de prednisolona en estas mediciones. Hemos demostrado previamente el valor de medir la liberación de IL-8 de la sangre completa como marcador de la respuesta inflamatoria. Se ha encontrado que la IL-8 y el TNF-α séricos son más altos en los asmáticos graves que en los asmáticos leves a moderados. Por tanto, proponemos estudiar la respuesta de los pacientes con asma grave a la prednisolona oral, observando los niveles del fármaco y sus efectos antiinflamatorios. Como anécdota, hemos descubierto que muchos de nuestros pacientes con asma grave tienen niveles bajos de prednisolona, ​​a pesar de que han cumplido con su medicación. Los niveles puntuales de prednisolona (mediciones únicas de los niveles en sangre) se utilizan para verificar el cumplimiento. Se desconoce el efecto de la terapia oral continua sobre los niveles de prednisolona y su supresión de la inflamación. Se ha postulado previamente que dicha terapia puede conducir a una reducción de la eficacia de los corticosteroides como agente antiinflamatorio. Por lo tanto, proponemos estudiar dos grupos de pacientes con asma grave, los que reciben ICS solo y los que reciben ICS más una dosis de mantenimiento de prednisolona que oscila entre 5 y 20 mg/día; el grupo de control serían los asmáticos moderadamente graves que están bien controlados con ICS.

Los pacientes recibirán un ciclo de catorce días de 40 mg diarios de prednisolona (comprimidos sin cubierta entérica). Los sujetos asistirán al Laboratorio de Asma en el Hospital Royal Brompton para la evaluación. Mantendrán la tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR) y las tarjetas de diario de síntomas durante 2 semanas antes y durante el curso de prednisolona de dos semanas. A los pacientes que ya toman prednisolona se les aumentará la dosis de mantenimiento a 40 mg. Habrá 5 visitas de estudio.

En las Visitas 2 y 4, los pacientes estarán en ayunas durante la noche y se les realizarán los análisis de sangre a las 0 horas. Luego tomarán la prednisolona con o después de desayunar. Se tomarán muestras de esputo y sangre, se realizará una espirometría y se medirá el óxido nítrico exhalado en varios intervalos de tiempo como se especifica en el protocolo. Las visitas 3 y 5 serán 24 horas después de la primera y última dosis de prednisolona.