Prednisolon farmakokinetikk ved alvorlig astma

Astma er en sykdom karakterisert ved reversibel luftveisobstruksjon, bronkial hyperrespons og kronisk betennelse i slimhinnen i bronkiene. For tiden mottar over 5 millioner mennesker (6-8% av befolkningen) i Storbritannia behandling for astma. Selv om de fleste pasienter har mild til moderat astma som er godt kontrollert av inhalerte kortikosteroider (ICS), anses sykdommen hos 5-10 % av astmatikere som alvorlig ved at symptomer og kontroll av astma stort sett ikke reagerer på behandling inkludert systemiske kortikosteroider (CS). Denne undergruppen av pasienter har større sykelighet og et uforholdsmessig stort behov for helsehjelp når det gjelder bruk av legemidler, innleggelse på sykehus eller bruk av akutttjenester, og fri fra jobb eller skole. Faktisk er noen alvorlige astmapasienter også på oral CS i tillegg til ICS, og disse pasientene beskrives ofte som steroidavhengige siden de trenger oral CS i tillegg til ICS for å opprettholde sin astmakontroll. Nyere studier fra vårt laboratorium har vist at pasienter med alvorlig astma har relativ kortikosteroidresistens målt ved responsen til deksametason fra perifere blodmononukleære celler og alveolære makrofager.

Ved astma har kortikosteroidresistens (CSR) vanligvis blitt definert på grunnlag av endringer i baseline FEV1 (forsert ekspirasjonsvolum på ett sekund) etter en 14-dagers kur med oral prednisolon på 40 mg/dag; en økning på mindre enn 15 % av baseline-målingen, mens det viser en større enn 15 % forbedringer i FEV1 etter inhalert β2-agonist, har blitt brukt. Pasienter som viste en forbedring i FEV1 på 30 % eller mer ble ansett som kortikosteroidsensitive (CSS). Den vilkårlige cut-off-responsen på <15 % respons ble valgt empirisk uten kunnskap om fordelingen av responser på oral eller inhalert CS. CSR-astmatikere er ikke fullstendig motstandsdyktige mot effekten av kortikosteroider, da stans av kortikosteroidbehandling fører til en klinisk forverring. Det er foreløpig ikke kjent om den reduserte kortikosteroidresponsen som sees ved alvorlig astma er genetisk bestemt eller ervervet, eller begge deler. Pasienter med CSR som definert ovenfor er ikke nødvendigvis pasienter med alvorlig astma. Responsen til pasienter med alvorlig astma på en formell utprøving av oral prednisolon på lungefunksjon eller inflammatoriske parametere er ikke studert i detalj. For eksempel er det ikke kjent om absorpsjonen av oral prednisolon, som vanligvis brukes til å behandle forverringer av astma, er normal hos pasienter med alvorlig astma. Farmakokinetiske studier er rapportert hos normale forsøkspersoner og mild-moderat astma, og også hos CS-resistente astmatikere, og "normal" farmakokinetikk er rapportert i de sistnevnte gruppene. Vi må imidlertid utelukke dette som et potensielt forløp av relativ CS-resistens ved alvorlig astma.

Kortikosteroider er kjent for å utøve betennelsesdempende effekter som vurdert i bronkiale biopsier, som er grunnlaget for dets gunstige effekter ved astma. Disse effektene kan også vurderes ikke-invasivt ved hjelp av målinger av utåndet nitrogenoksid (eNO) eller indusert sputum eosinofiltall. Effekten av en prednisolonstudie på disse målingene er ikke utført. Vi har tidligere vist verdien av å måle IL-8-frigjøring fra fullblod som en markør for den inflammatoriske responsen. Serum IL-8 og TNF-α har vist seg å være høyere hos alvorlige astmatikere enn hos mild-moderate astmatikere. Derfor foreslår vi å studere responsen til pasienter med alvorlig astma på oral prednisolon, ved å se på medikamentnivåer og deres antiinflammatoriske effekter. Anekdotisk har vi funnet ut at mange av våre alvorlige astmatiske pasienter har lave prednisolonnivåer, selv om de har vært i samsvar med medisinene sine. Punktnivåer av prednisolon (engangsmålinger av blodnivåer) brukes for å kontrollere samsvar. Effekten av kontinuerlig oral behandling på prednisolonnivåer og dets undertrykkelse av betennelse er ukjent. Det har tidligere vært postulert at slik terapi kan føre til en reduksjon i effektiviteten av kortikosteroider som et antiinflammatorisk middel. Derfor foreslår vi å studere to grupper av pasienter med alvorlig astma, de på ICS alene og de på ICS pluss en vedlikeholdsdose av prednisolon i området 5-20 mg/dag; kontrollgruppen vil være moderat alvorlige astmatikere som er godt kontrollert på ICS.

Pasientene vil få en 14-dagers kur med 40 mg prednisolon daglig (ikke enterisk-drasjerte tabletter). Forsøkspersonene vil delta på astmalaben ved Royal Brompton Hospital for screening. De vil beholde peak ekspiratory flow rate (PEFR) og symptomdagbokkort i 2 uker før og i løpet av to ukers behandling med prednisolon. Pasienter som allerede tar prednisolon vil få vedlikeholdsdosen økt til 40 mg. Det blir 5 studiebesøk.

Ved besøk 2 og 4 vil pasientene faste over natten og ta blodprøvene på tidspunktet 0 timer. De vil da ta prednisolonet med eller etter frokosten. Sputum og blodprøver vil bli tatt, spirometri og utåndet nitrogenoksid måles med ulike tidsintervaller som spesifisert i protokollen. Besøk 3 og 5 vil være 24 timer etter 1. og siste prednisolondose