Prednisolons farmakokinetik vid svår astma

Astma är en sjukdom som kännetecknas av reversibel luftvägsobstruktion, bronkial hyperrespons och kronisk inflammation i luftrörsslemhinnan. För närvarande får över 5 miljoner människor (6-8% av befolkningen) i Storbritannien behandling för astma. Även om de flesta patienter har mild till måttlig astma som är välkontrollerad av inhalerade kortikosteroider (ICS), anses sjukdomen hos 5-10 % av astmatikern vara allvarlig eftersom symtom och kontroll av astma i stort sett inte svarar på behandling inklusive systemiska kortikosteroider (CS). Denna delmängd av patienter har större sjuklighet och ett oproportionerligt behov av sjukvårdsstöd vad gäller användning av droger, inläggning på sjukhus eller användning av räddningstjänst och ledighet från arbete eller skola. Vissa patienter med svår astma går också på oral CS förutom ICS, och dessa patienter beskrivs ofta som steroidberoende eftersom de behöver oral CS förutom ICS för att behålla sin astmakontroll. Nyligen genomförda studier från vårt laboratorium har visat att patienter med svår astma har relativ kortikosteroidresistens mätt som reaktionsförmågan hos perifera mononukleära blodceller och alveolära makrofager för dexametason.

Vid astma har kortikosteroidresistens (CSR) vanligtvis definierats på basis av förändringar i baseline FEV1 (forcerad utandningsvolym på en sekund) efter en 14-dagars kur med oralt prednisolon på 40 mg/dag; en ökning på mindre än 15 % av baslinjemätningen, samtidigt som den visar mer än 15 % förbättringar i FEV1 efter inhalerad β2-agonist, har använts. Patienter som visade en förbättring av FEV1 på 30 % eller mer ansågs vara kortikosteroidkänsliga (CSS). Det godtyckliga cut-off-svaret på <15 % svar valdes empiriskt utan kunskap om fördelningen av svar på oral eller inhalerad CS. CSR astmatiker är inte helt resistenta mot effekterna av kortikosteroider, eftersom avbrytande av kortikosteroidbehandling leder till en klinisk försämring. Det är för närvarande inte känt om den minskade kortikosteroidrespons som ses vid svår astma är genetiskt bestämd eller förvärvad, eller båda. Patienter med CSR enligt definitionen ovan är inte nödvändigtvis patienter med svår astma. Svaret hos patienter med svår astma på en formell prövning av oralt prednisolon på lungfunktion eller inflammatoriska parametrar har inte studerats i detalj. Det är till exempel inte känt om absorptionen av oralt prednisolon, som vanligtvis används för att behandla astmaexacerbationer, är normalt hos patienter med svår astma. Farmakokinetiska studier har rapporterats hos normala försökspersoner och mild till måttlig astma, och även hos CS-resistenta astmatiker, och ”normal” farmakokinetik har rapporterats i de senare grupperna. Vi måste dock utesluta detta som ett potentiellt förlopp av relativ CS-resistens vid svår astma.

Kortikosteroider är kända för att utöva antiinflammatoriska effekter enligt bedömning i bronkialbiopsier, vilket är grunden för dess fördelaktiga effekter vid astma. Dessa effekter kan också bedömas icke-invasivt med hjälp av mätningar av utandad kväveoxid (eNO) eller inducerade sputum eosinofiler. Effekten av en prednisolonstudie på dessa mätningar har inte utförts. Vi har tidigare visat värdet av att mäta IL-8-frisättning från helblod som en markör för det inflammatoriska svaret. Serum IL-8 och TNF-α har visat sig vara högre hos svåra astmatiker än hos mild-måttliga astmatiker. Därför föreslår vi att man studerar svaret hos patienter med svår astma på oral prednisolon, och tittar på läkemedelsnivåer och deras antiinflammatoriska effekter. Anekdotiskt har vi funnit att många av våra svåra astmatiska patienter har låga prednisolonnivåer, trots att de har varit kompatibla med sin medicin. Punktnivåer av prednisolon (engångsmätningar av blodnivåer) används för att kontrollera efterlevnaden. Effekten av kontinuerlig oral behandling på prednisolonnivåer och dess undertryckande av inflammation är okänd. Det har tidigare postulerats att sådan terapi kan leda till en minskning av effektiviteten av kortikosteroider som ett antiinflammatoriskt medel. Därför föreslår vi att studera två grupper av patienter med svår astma, de på ICS enbart och de på ICS plus en underhållsdos av prednisolon på 5-20 mg/dag; kontrollgruppen skulle vara måttligt svåra astmatiker som är välkontrollerade på ICS.

Patienterna kommer att ges en fjorton dagar lång kur med daglig 40 mg prednisolon (ej enterodragerade tabletter). Försökspersoner kommer att delta i astmalabbet på Royal Brompton Hospital för screening. De kommer att behålla toppexspiratoriska flödeshastigheter (PEFR) och symtomdagbokkort i 2 veckor före och under tvåveckorskuren med prednisolon. Patienter som redan tar prednisolon kommer att få underhållsdosen ökad till 40 mg. Det blir 5 studiebesök.

Vid besök 2 och 4 kommer patienterna att fasta över natten och ta blodproven vid tidpunkten 0 timmar. De kommer sedan att ta prednisolonet med eller efter frukosten. Sputum och blodprover kommer att tas, spirometri och utandad kväveoxid mäts vid olika tidsintervall enligt protokollet. Besök 3 och 5 kommer att vara 24 timmar efter 1:a och sista prednisolondos