Farmakokinetyka prednizolonu w ciężkiej astmie

Astma jest chorobą charakteryzującą się odwracalną obturacją dróg oddechowych, nadreaktywnością oskrzeli i przewlekłym zapaleniem błony śluzowej oskrzeli. Obecnie ponad 5 milionów osób (6-8% populacji) w Wielkiej Brytanii jest leczonych z powodu astmy. Chociaż większość pacjentów ma astmę łagodną do umiarkowanej, dobrze kontrolowaną przez wziewne kortykosteroidy (ICS), u 5-10% chorych na astmę choroba jest uważana za ciężką, ponieważ objawy i kontrola astmy są w dużej mierze niereagujące na leczenie, w tym kortykosteroidy ogólnoustrojowe. (CS). Ta podgrupa pacjentów charakteryzuje się większą chorobowością i nieproporcjonalną potrzebą wsparcia opieki zdrowotnej w zakresie zażywania narkotyków, przyjęć do szpitala lub korzystania ze służb ratunkowych oraz czasu wolnego od pracy lub szkoły. Rzeczywiście, niektórzy pacjenci z ciężką astmą otrzymują również doustne kortykosteroidy oprócz ICS, a tych pacjentów często opisuje się jako zależnych od steroidów, ponieważ potrzebują doustnych kortykosteroidów oprócz ICS, aby utrzymać kontrolę astmy. Ostatnie badania przeprowadzone w naszym laboratorium wykazały, że pacjenci z ciężką astmą mają względną oporność na kortykosteroidy, mierzoną reakcją jednojądrzastych komórek krwi obwodowej i makrofagów pęcherzykowych na deksametazon.

W przypadku astmy oporność na kortykosteroidy (CSR) była zwykle definiowana na podstawie zmian wyjściowej wartości FEV1 (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy) po 14-dniowym kursie doustnego podawania prednizolonu w dawce 40 mg/dobę; zastosowano wzrost o mniej niż 15% w stosunku do pomiaru wyjściowego, przy jednoczesnym wykazaniu większej niż 15% poprawy FEV1 po podaniu wziewnym β2-mimetyku. Pacjentów, u których wystąpiła poprawa FEV1 o 30% lub więcej, uznano za wrażliwych na kortykosteroidy (CSS). Arbitralna odpowiedź odcięcia <15% odpowiedzi została wybrana empirycznie bez znajomości rozkładu odpowiedzi na doustne lub wziewne kortykosteroidy. Chorzy na astmę CSR nie są całkowicie odporni na działanie kortykosteroidów, ponieważ przerwanie terapii kortykosteroidami prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego. Obecnie nie wiadomo, czy zmniejszona reaktywność kortykosteroidów obserwowana w ciężkiej astmie jest uwarunkowana genetycznie, czy nabyta, czy jedno i drugie. Pacjenci z CSR zgodnie z powyższą definicją niekoniecznie muszą być pacjentami z ciężką astmą. Odpowiedź pacjentów z ciężką astmą na formalną próbę doustnego prednizolonu na czynność płuc lub parametry stanu zapalnego nie została szczegółowo zbadana. Na przykład nie wiadomo, czy wchłanianie doustnego prednizolonu, który jest powszechnie stosowany w leczeniu zaostrzeń astmy, jest normalne u pacjentów z ciężką astmą. Zgłaszano badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników i osób z astmą łagodną do umiarkowanej, a także u astmatyków opornych na kortykosteroidy, aw tych ostatnich grupach zgłaszano „prawidłową” farmakokinetykę. Musimy jednak wykluczyć to jako potencjalny przebieg względnej oporności na kortykosteroidy w ciężkiej astmie.

Wiadomo, że kortykosteroidy wykazują działanie przeciwzapalne, oceniane w biopsji oskrzeli, co jest podstawą ich korzystnego działania w astmie. Efekty te można również ocenić nieinwazyjnie za pomocą pomiarów tlenku azotu w wydychanym powietrzu (eNO) lub liczby eozynofilów indukowanych w plwocinie. Wpływ próby prednizolonu na te pomiary nie został przeprowadzony. Wcześniej wykazaliśmy wartość pomiaru uwalniania IL-8 z pełnej krwi jako markera odpowiedzi zapalnej. Stwierdzono, że stężenie IL-8 i TNF-α w surowicy jest wyższe u chorych na ciężką astmę niż u chorych na astmę łagodną i umiarkowaną. Dlatego proponujemy zbadanie odpowiedzi pacjentów z ciężką astmą na doustny prednizolon, patrząc na poziomy leków i ich działanie przeciwzapalne. Anegdotycznie stwierdziliśmy, że wielu naszych pacjentów z ciężką astmą ma niski poziom prednizolonu, mimo że przestrzegają oni swoich leków. Punktowe poziomy prednizolonu (jednorazowe pomiary poziomu we krwi) służą do sprawdzenia zgodności. Nie jest znany wpływ ciągłej terapii doustnej na stężenie prednizolonu i jego tłumienie stanu zapalnego. Wcześniej postulowano, że taka terapia może prowadzić do zmniejszenia skuteczności kortykosteroidów jako środka przeciwzapalnego. Dlatego proponujemy zbadanie dwóch grup pacjentów z ciężką astmą, tych, którzy otrzymują same ICS i tych, którzy otrzymują ICS plus dawkę podtrzymującą prednizolonu w zakresie 5-20 mg/dobę; grupą kontrolną byliby średnio-ciężcy astmatycy, którzy są dobrze kontrolowani przez ICS.

Pacjenci otrzymają czternastodniowy kurs dziennej dawki 40 mg prednizolonu (tabletki niepowlekane dojelitowo). Pacjenci będą uczestniczyć w badaniach przesiewowych w laboratorium astmy w Royal Brompton Hospital. Będą prowadzić szczytowe natężenie przepływu wydechowego (PEFR) i karty dzienniczka objawów przez 2 tygodnie przed i podczas dwutygodniowego kursu prednizolonu. U pacjentów już przyjmujących prednizolon dawka podtrzymująca zostanie zwiększona do 40 mg. Odbędzie się 5 wizyt studyjnych.

Podczas wizyt 2 i 4 pacjenci będą na czczo przez noc, a badania krwi zostaną wykonane o godzinie 0. Następnie przyjmą prednizolon ze śniadaniem lub po nim. Zostaną pobrane próbki plwociny i krwi, spirometria i pomiar tlenku azotu w wydychanym powietrzu w różnych odstępach czasu określonych w protokole. Wizyty 3 i 5 odbędą się 24 godziny po pierwszej i ostatniej dawce prednizolonu