Prednisolons farmakokinetik ved svær astma

Astma er en sygdom karakteriseret ved reversibel luftvejsobstruktion, bronkial hyperrespons og kronisk betændelse i bronkial slimhinde. I øjeblikket modtager over 5 millioner mennesker (6-8% af befolkningen) i Storbritannien behandling for astma. Selvom de fleste patienter har mild til moderat astma, der er velkontrolleret af inhalerede kortikosteroider (ICS), anses sygdommen hos 5-10 % af astmatikere for at være alvorlig, idet symptomer og kontrol af astma stort set ikke reagerer på behandling, herunder systemiske kortikosteroider (CS). Denne undergruppe af patienter har større sygelighed og et uforholdsmæssigt stort behov for sundhedspleje med hensyn til brug af stoffer, indlæggelser på hospital eller brug af akuttjenester og fri fra arbejde eller skole. Nogle alvorlige astmapatienter er faktisk også på oral CS ud over ICS, og disse patienter beskrives ofte som værende steroidafhængige, da de har behov for oral CS ud over ICS for at opretholde deres astmakontrol. Nylige undersøgelser fra vores laboratorium har vist, at patienter med svær astma har relativ kortikosteroidresistens målt ved reaktionsevnen af ​​mononukleære celler i perifert blod og alveolære makrofager over for dexamethason.

Ved astma er kortikosteroidresistens (CSR) sædvanligvis blevet defineret på basis af ændringer i baseline FEV1 (forceret ekspiratorisk volumen på et sekund) efter en 14-dages behandling med oral prednisolon på 40 mg/dag; en stigning på mindre end 15 % af baseline-målingen, mens den viser en større end 15 % forbedringer i FEV1 efter inhaleret β2-agonist, er blevet brugt. Patienter, der viste en forbedring i FEV1 på 30 % eller mere, blev betragtet som kortikosteroidfølsomme (CSS). Det arbitrære cut-off-respons på <15 % respons blev valgt empirisk uden viden om fordelingen af ​​responser på oral eller inhaleret CS. CSR astmatikere er ikke fuldstændig resistente over for virkningerne af kortikosteroider, da ophør med kortikosteroidbehandling fører til en klinisk forværring. Det vides ikke på nuværende tidspunkt, om den reducerede kortikosteroidrespons, der ses ved svær astma, er genetisk bestemt eller erhvervet, eller begge dele. Patienter med CSR som defineret ovenfor er ikke nødvendigvis patienter med svær astma. Reaktionen fra patienter med svær astma på et formelt forsøg med oral prednisolon på lungefunktion eller inflammatoriske parametre er ikke blevet undersøgt i detaljer. For eksempel vides det ikke, om absorptionen af ​​oral prednisolon, som almindeligvis anvendes til behandling af forværringer af astma, er normal hos patienter med svær astma. Farmakokinetiske undersøgelser er blevet rapporteret hos normale forsøgspersoner og mild-moderat astma, og også hos CS-resistente astmatikere, og 'normal' farmakokinetik er blevet rapporteret i de sidstnævnte grupper. Vi er dog nødt til at udelukke dette som et potentielt forløb med relativ CS-resistens ved svær astma.

Kortikosteroider er kendt for at udøve antiinflammatoriske virkninger som vurderet i bronkiale biopsier, hvilket er grundlaget for dets gavnlige virkninger ved astma. Disse effekter kan også vurderes non-invasivt ved hjælp af målinger af udåndet nitrogenoxid (eNO) eller induceret sputum eosinofiltal. Effekten af ​​et prednisolonforsøg på disse målinger er ikke blevet udført. Vi har tidligere vist værdien af ​​at måle IL-8-frigivelse fra fuldblod som en markør for det inflammatoriske respons. Serum IL-8 og TNF-α har vist sig at være højere hos svære astmatikere end hos de mild-moderate astmatikere. Derfor foreslår vi at studere reaktionen hos patienter med svær astma på oral prednisolon, idet vi ser på lægemiddelniveauer og deres antiinflammatoriske virkninger. Anekdotisk har vi fundet ud af, at mange af vores svære astmatiske patienter har lave prednisolonniveauer, selvom de har været compliant med deres medicin. Pletniveauer af prednisolon (engangsmålinger af blodniveauer) bruges til at kontrollere overholdelse. Effekten af ​​kontinuerlig oral behandling på prednisolonniveauer og dets undertrykkelse af inflammation er ukendt. Det er tidligere blevet postuleret, at en sådan terapi kan føre til en reduktion i effektiviteten af ​​kortikosteroider som et antiinflammatorisk middel. Derfor foreslår vi at undersøge to grupper af patienter med svær astma, dem på ICS alene og dem på ICS plus en vedligeholdelsesdosis af prednisolon i området 5-20 mg/dag; kontrolgruppen ville være moderat svære astmatikere, som er godt kontrolleret på ICS.

Patienterne vil få et 14-dages forløb med dagligt 40 mg prednisolon (ikke enterisk overtrukne tabletter). Forsøgspersoner vil deltage i astma-laboratoriet på Royal Brompton Hospital til screening. De vil opbevare peak ekspiratorisk flowhastighed (PEFR) og symptomdagbogskort i 2 uger før og under det to ugers forløb med prednisolon. Patienter, der allerede tager prednisolon, vil få øget vedligeholdelsesdosis til 40 mg. Der vil være 5 studiebesøg.

Ved besøg 2 og 4 vil patienterne faste natten over og få taget blodprøverne på tidspunktet 0 timer. De vil derefter tage prednisolonen med eller efter morgenmaden. Sputum og blodprøver vil blive taget, spirometri og udåndet nitrogenoxid måles med forskellige tidsintervaller som specificeret i protokollen. Besøg 3 og 5 vil være 24 timer efter 1. og sidste prednisolondosis