Pharmakokinetik von Prednisolon bei schwerem Asthma

Asthma ist eine Krankheit, die durch eine reversible Obstruktion der Atemwege, eine Überempfindlichkeit der Bronchien und eine chronische Entzündung der Bronchialschleimhaut gekennzeichnet ist. Derzeit werden im Vereinigten Königreich über 5 Millionen Menschen (6–8 % der Bevölkerung) wegen Asthma behandelt. Obwohl die meisten Patienten an leichtem bis mittelschwerem Asthma leiden, das durch inhalative Kortikosteroide (ICS) gut kontrolliert werden kann, wird die Erkrankung bei 5–10 % der Asthmatiker als schwerwiegend eingestuft, da die Symptome und die Kontrolle des Asthmas auf eine Behandlung einschließlich systemischer Kortikosteroide weitgehend nicht ansprechen (CS). Diese Untergruppe von Patienten weist eine höhere Morbidität und einen unverhältnismäßig hohen Bedarf an medizinischer Unterstützung auf, was Drogenkonsum, Krankenhauseinweisungen oder die Inanspruchnahme von Notfalldiensten sowie Abwesenheit von der Arbeit oder der Schule betrifft. Tatsächlich erhalten einige Patienten mit schwerem Asthma zusätzlich zu ICS auch orale CS, und diese Patienten werden oft als steroidabhängig beschrieben, da sie zusätzlich zu ICS orale CS benötigen, um ihre Asthmakontrolle aufrechtzuerhalten. Aktuelle Studien aus unserem Labor haben gezeigt, dass Patienten mit schwerem Asthma eine relative Kortikosteroidresistenz aufweisen, gemessen an der Reaktionsfähigkeit mononukleärer Zellen des peripheren Blutes und Alveolarmakrophagen auf Dexamethason.

Bei Asthma wurde die Kortikosteroidresistenz (CSR) üblicherweise auf der Grundlage von Veränderungen des FEV1-Ausgangswerts (forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde) nach einer 14-tägigen Behandlung mit oralem Prednisolon von 40 mg/Tag definiert; Es wurde ein Anstieg von weniger als 15 % des Ausgangswerts verwendet, während gleichzeitig eine Verbesserung des FEV1 um mehr als 15 % nach inhaliertem β2-Agonisten nachgewiesen wurde. Patienten, die eine Verbesserung des FEV1 um 30 % oder mehr zeigten, galten als kortikosteroidsensitiv (CSS). Die willkürliche Cut-off-Reaktion von <15 % Reaktion wurde empirisch gewählt, ohne Kenntnis der Verteilung der Reaktionen auf orale oder inhalierte CS. CSR-Asthmatiker sind nicht vollständig resistent gegen die Wirkung von Kortikosteroiden, da ein Absetzen der Kortikosteroidtherapie zu einer klinischen Verschlechterung führt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die bei schwerem Asthma beobachtete verminderte Reaktionsfähigkeit auf Kortikosteroide genetisch bedingt oder erworben ist oder beides. Patienten mit CSR wie oben definiert sind nicht unbedingt Patienten mit schwerem Asthma. Die Reaktion von Patienten mit schwerem Asthma auf die Lungenfunktion oder Entzündungsparameter auf eine formelle Studie mit oralem Prednisolon wurde nicht im Detail untersucht. Beispielsweise ist nicht bekannt, ob die Resorption von oralem Prednisolon, das häufig zur Behandlung von Asthma-Exazerbationen eingesetzt wird, bei Patienten mit schwerem Asthma normal ist. Über pharmakokinetische Studien wurde bei normalen Probanden und leichtem bis mittelschwerem Asthma sowie bei CS-resistenten Asthmatikern berichtet, und bei den letztgenannten Gruppen wurde über eine „normale“ Pharmakokinetik berichtet. Wir müssen dies jedoch als möglichen Verlauf einer relativen CS-Resistenz bei schwerem Asthma ausschließen.

Kortikosteroide haben bekanntermaßen eine entzündungshemmende Wirkung, wie in Bronchialbiopsien festgestellt wurde, was die Grundlage für ihre positiven Wirkungen bei Asthma ist. Diese Effekte können auch nicht-invasiv mithilfe von Messungen des ausgeatmeten Stickoxids (eNO) oder der induzierten Eosinophilenzahl im Sputum beurteilt werden. Die Auswirkung einer Prednisolon-Studie auf diese Messungen wurde nicht untersucht. Wir haben zuvor gezeigt, wie wertvoll die Messung der IL-8-Freisetzung aus Vollblut als Marker für die Entzündungsreaktion ist. Es wurde festgestellt, dass Serum-IL-8 und TNF-α bei schweren Asthmatikern höher sind als bei leichten bis mittelschweren Asthmatikern. Daher schlagen wir vor, die Reaktion von Patienten mit schwerem Asthma auf orales Prednisolon zu untersuchen und dabei die Arzneimittelspiegel und ihre entzündungshemmenden Wirkungen zu untersuchen. Anekdotisch haben wir festgestellt, dass viele unserer Patienten mit schwerem Asthma einen niedrigen Prednisolonspiegel haben, obwohl sie ihre Medikamente eingehalten haben. Zur Überprüfung der Compliance werden punktuelle Prednisolonspiegel (einmalige Blutspiegelmessungen) herangezogen. Die Wirkung einer kontinuierlichen oralen Therapie auf den Prednisolonspiegel und seine Unterdrückung von Entzündungen ist unbekannt. Es wurde zuvor postuliert, dass eine solche Therapie zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Kortikosteroiden als entzündungshemmendes Mittel führen könnte. Daher schlagen wir vor, zwei Gruppen von Patienten mit schwerem Asthma zu untersuchen, diejenigen, die nur ICS erhalten, und diejenigen, die ICS plus eine Erhaltungsdosis Prednisolon im Bereich von 5–20 mg/Tag erhalten; Die Kontrollgruppe wären mittelschwere Asthmatiker, die mit ICS gut kontrolliert werden.

Den Patienten wird über einen Zeitraum von vierzehn Tagen täglich 40 mg Prednisolon (nicht magensaftresistente Tabletten) verabreicht. Die Probanden werden zum Screening im Asthmalabor des Royal Brompton Hospital aufgesucht. Sie führen zwei Wochen lang vor und während der zweiwöchigen Prednisolon-Behandlung die Peak Exspiratory Flow Rate (PEFR) und die Symptomtagebuchkarten. Bei Patienten, die bereits Prednisolon einnehmen, wird die Erhaltungsdosis auf 40 mg erhöht. Es finden 5 Studienbesuche statt.

Bei den Besuchen 2 und 4 fasten die Patienten über Nacht und die Blutuntersuchungen erfolgen zum Zeitpunkt 0 Stunden. Anschließend nehmen sie das Prednisolon zum oder nach dem Frühstück ein. Es werden Sputum- und Blutproben entnommen, die Spirometrie durchgeführt und das ausgeatmete Stickoxid in verschiedenen Zeitintervallen gemessen, wie im Protokoll angegeben. Die Besuche 3 und 5 finden 24 Stunden nach der ersten und letzten Prednisolon-Dosis statt