GM2 ガングリオシドーシス患者におけるピリメタミンの第 I 相試験
慢性GM2ガングリオシドーシス（テイ・サックスまたはサンドホフバリアント）に罹患した患者におけるピリメタミンの用量漸増、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化第I相臨床試験
成人のテイ・サックス病とサンドホフ病は、β-ヘキソサミニダーゼ A、略して Hex A と呼ばれる酵素の欠乏によって引き起こされます。 この酵素は、脳細胞内のリソソームと呼ばれる特定の細胞成分に位置しています。 成人テイ・サックス病やサンドホフ病で Hex A が欠損しているのは、この酵素が変異してうまく働かなくなったためです。 健康な人では、Hex A は体の細胞からの副産物である GM2-ガングリオシドを効率的に分解します。 しかし、成人テイ・サックス病やサンドホフ病の患者さんは、GM2-ガングリオシドを体内で効率よく分解することができません。 したがって、これらの患者は脳細胞にこの副産物が高レベルで存在し、脳が正常に機能できなくなります。
ピリメタミンという薬があります。 この薬は、医師がマラリアやトキソプラズマ症と呼ばれる特定の種類の感染症を治療するために使用します。 私たちの研究室の試験管研究は、ピリメタミンがHex A酵素が正常に機能するのを助けることができることを示しました. Hex Aがピリメタミンの存在下で正常に機能できる場合、Hex Aはピリメタミン治療でGM2-ガングリオシドを効率的に分解できるようになったため、この薬はこれらの患者の脳の機能不全を回復できるはずです.
実験室の試験管研究の結果は有望であり、ピリメタミンは理論的にはこれらの患者の脳機能を回復させるはずですが、ピリメタミンが安全かどうか、または実際に患者に効果があるかどうかはわかりません. この研究は、成人のテイサックス病およびサンドホフ病を治療するためにピリメタミンをテストする最初の研究 (フェーズ I 研究) です。 この研究の目的は、ピリメタミンがこれらの患者に安全であるかどうかを確認し、これらの患者の脳機能を回復できるかどうかを確認することです.
調査の概要
詳細な説明
成人テイ・サックス病 (TSD) およびサンドホフ病 (SD) は、リソソームのヘテロ二量体β-ヘキソサミニダーゼ A (Hex A、αβ) の欠乏に起因します。 これらの障害は、主に運動、大脳、および脊髄小脳機能に影響を与える進行性の神経学的悪化を特徴としています。 米国では 1000 人未満の人が影響を受けています。 これらの疾患に対する有効な治療法はありません。
TSD および SD の疾患モデルは、実質的な証拠によって裏付けられており、病理は、脳のニューロン リソソームにおける Hex A レベルの低下または欠如に起因すると考えられています。 GM2 - ガングリオシドーシスの問題は、細胞が GM2 ガングリオシドを代謝できないことです。 Hex A の残留活性が臨界閾値レベルを下回ると、リソソーム (Hex A 活性の部位) への GM2 ガングリオシドの流入が分解速度を超え、過剰な基質が継続的に蓄積します。 その結果、リソソームのサイズと数が増加し、蓄積症が発生します。
Hex A の変異の大部分は、小胞体 (ER) で本来の 3 次元フォールドを取得および/または保持する酵素の能力に影響を与えます。小胞体 (ER) では、欠陥のある酵素を保持および分解するために細胞内品質管理が行われます。 薬理学的シャペロン (PC) は小分子であり、ER 内の変異酵素の本来の構造を安定させ、ER の品質管理システムとそれに関連する分解経路 (ERAD) から逃れることができます。 PC は、変異酵素の本来の立体配座を安定化できる場合、薬物として作用する可能性があります。
2006 年に、ExSAR は遅発性 GM2 ガングリオシドーシスに罹患した患者の治療のために、FDA からピリメタミン (ピリメタミン) のオーファンドラッグ指定を申請しました。 申請は、臨床試験の肯定的な結果が保留されています。 ピリメタミンは、血液脳関門 (BBB) を容易に通過する FDA 承認薬です。 現在、マラリアやトキソプラズマ症の治療に使用されています。 これらの患者の線維芽細胞を用いた in vitro 細胞ベースの研究では、ピリメタミンが Hex A の PC として機能し、細胞内の Hex A レベルを上げることができることが示されています。 私たちの仮説は、成人の TSD および SD 患者にピリメタミンを投与すると、神経機能と健康状態が改善されるというものです。
このプロジェクトの主な目的は、薬の安全性と忍容性を評価することです。 私たちはまず、ピリメタミンを使用して GM2 ガングリオシドーシスに罹患した患者を治療する、現在の研究である第 I 相試験を実施します。 血漿および末梢血白血球における Hex A および B (αβ) 活性も測定されます。 第 I 相試験の作業仮説は、試験のレジメンに従って投与されたピリメタミンが許容され、安全であり、血中および脳内の Hex A レベルが増加するというものです。
研究の種類
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 生化学的および遺伝的に確認された GM2 ガングリオシドーシスの診断は、HEX-A または HEX-B 遺伝子の突然変異に起因する β-ヘキソサミニダーゼ欠損によって引き起こされ、以前の細胞培養実験でピリメタミン治療に反応することが示されています (Maegawa et al. 2006)。
- -研究に参加するには、18歳以上である必要があります。
- -研究プロトコルの要件を理解し、協力できる。
- -精神的に有能で、理解する能力があり、インフォームドコンセントフォームに署名する意欲があります。
- -参加研究サイトに移動できる。
- 出産の可能性のある女性は、受け入れられている避妊法を使用する必要があり、治療開始の 2 日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
- 不妊症の記録がない限り、妊娠可能な男性は研究期間中に効果的な避妊法を実践しなければなりません。
- 無作為化の2週間前までの臨床検査値は許容範囲内でなければなりません。
- 体重 >40 kg (88 ポンド)。
除外基準:
- 深刻な医学的疾患、患者の毒性リスクを高める重大な心疾患。
- 血液学的または関連する異常、特に巨赤芽球性貧血、白血球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、萎縮性舌炎、血尿症、心調律障害、肺好酸球増加症など
- -制御されていない活動的な出血、および出血素因のある患者（活動性の消化性潰瘍疾患など）。
- 吸収不良症候群、アルコール依存症、または妊娠している個人、および葉酸レベルに影響を与える治療（フェニトインなど）を受けている個人など、葉酸欠乏の可能性.
- -治療評価を混乱させる可能性のある複雑な疾患。
- 妊娠中の女性、または信頼できる避妊手段を使用していない出産の可能性のある女性（ピリメタミンは「妊娠カテゴリーC」の製品であるため）.
- 授乳中の女性は、授乳中の乳児に深刻な有害反応を起こす可能性があるため。
- -研究期間中に避妊法を実践することを望まない肥沃な男性。
- プロトコル要件に従うことを望まない、または従うことができない。
- -ピリメタミンまたは不活性成分（トウモロコシおよびジャガイモのデンプン、乳糖、およびステアリン酸マグネシウム）に対する既知の過敏症反応、不耐性または有害反応。
- -全身感染の証拠、または研究者の意見では研究に適していない人。
- HIV検査で陽性。
- B型肝炎またはC型肝炎の検査で陽性。
- これらの患者はピリメタミンの神経系毒性の影響を非常に受けやすいため、けいれん性障害の病歴がある患者。
- -ピリメタミン治療の開始前の過去4週間以内に、任意の適応症に対して他の治験治療を受けている患者。
- ピリメタミンは発がん性がある可能性があるため、あらゆる種類のがんの病歴。
- -ピリメタミン治療開始前の過去4週間以内にあらゆるタイプの免疫療法を受けた患者。
- 抗葉剤および骨髄抑制に関連する薬を服用している患者、または薬を服用している患者は、ピリメタミンと併用すると、ある程度の肝毒性を誘発することが報告されています。
- -研究者の意見では、患者の安全を損なう可能性のある状態または異常。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：階乗代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：4つの用量レベル
6.25、12.5、25、および 37.5 mg/日のピリメタミンは、6.25 mg/日から開始して順次評価されます。
6.25 mg/日から 12.5 mg/日へ、および 12.5 mg/日から 25 mg/日への漸増は、前の用量コホートのすべての患者が 4 週間治療され、治療開始から 4 週間後に結果が得られるまで実行されません。毒性を明らかにしないでください。
さらに、25 mg/日から 37.5 mg/日への漸増は、25 mg/日コホートのすべての患者が 8 週間治療されるまで実行されず、8 週間の治療から 4 週間後に結果が得られて毒性が明らかになるまでは行われません。 .
2 人の患者がグレード 3 の有害事象 (AE) を経験した場合、または 1 人の患者が特定のコホートでグレード 4 の AE を経験した場合、用量漸増は完了したと見なされます。
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ピリメタミンは、8 週間連続して 1 日 1 回経口投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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主な結果の尺度は、従来の実験室および臨床評価に基づく安全性と忍容性です。
時間枠：安全性と忍容性である主要な結果の尺度は、8週間の治療期間中は毎週評価され、4週間の治療後期間中は隔週で評価されます。
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安全性と忍容性である主要な結果の尺度は、8週間の治療期間中は毎週評価され、4週間の治療後期間中は隔週で評価されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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副次評価項目は、血漿および末梢血白血球におけるβ-ヘキソサミニダーゼ A および B 活性の変化を評価することです。
時間枠：二次転帰測定は、4週間の治療期間中および4週間の治療後期間の終わりに毎週評価されます。
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二次転帰測定は、4週間の治療期間中および4週間の治療後期間の終わりに毎週評価されます。
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディチェア：Bijan Almassian, Ph.D.、ExSAR Corporation
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 3448
- CL-Pyrimethamine-001
- FDA OPD Grant: FD-R-03448-01
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