Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase I-studie av pyrimetamin hos pasienter med GM2-gangliosidose

21. februar 2013 oppdatert av: Exsar Corporation

En dose-eskalert, dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert fase I klinisk studie av pyrimetamin hos pasienter rammet av kronisk GM2-gangliosidose (Tay-Sachs eller Sandhoff-varianter)

Voksen Tay-Sachs sykdom og Sandhoff sykdommer er forårsaket av mangel på et enzym kalt β-heksosaminidase A, eller kort sagt Hex A. Dette enzymet er lokalisert i en bestemt cellulær komponent, kalt lysosomer, inne i hjernecellene. Grunnen til at Hex A hos pasienter med voksen Tay-Sachs sykdom eller Sandhoff sykdom er mangelfull er fordi dette enzymet hadde gått gjennom mutasjon, noe som resulterte i at det ikke fungerte veldig bra. Hos friske mennesker bryter Hex A effektivt ned GM2-gangliosid, som er et biprodukt fra cellene i kroppen vår. Pasienter med voksen Tay-Sachs sykdom eller Sandhoff sykdom kan imidlertid ikke effektivt bryte ned GM2-gangliosid i kroppen. Derfor har disse pasientene høye nivåer av dette biproduktet i hjernecellene, noe som gjør at hjernen ikke kan fungere normalt.

Det er et stoff som heter Pyrimethamine. Dette stoffet brukes av leger til å behandle spesifikke typer infeksjoner kalt malaria og toksoplasmose. Våre laboratorieprøverørstudier har vist at pyrimetamin kan hjelpe Hex A-enzymet til å fungere på en normal måte. Hvis Hex A kan fungere normalt i nærvær av pyrimetamin, bør dette stoffet kunne gjenopprette hjernefeilen til disse pasientene siden Hex A nå effektivt kan bryte ned GM2-gangliosid med pyrimetaminbehandling.

Selv om resultater fra laboratorieprøverørstudier er lovende og pyrimetamin teoretisk sett burde gjenopprette hjernefunksjonen til disse pasientene, vet vi ikke om pyrimetamin er trygt eller om det faktisk ville virke hos pasienter. Denne studien er den første studien (en fase I-studie) for å teste Pyrimethamine for å behandle voksne Tay-Sachs og Sandhoff sykdommer. Målet med denne studien er å se om Pyrimethamine er trygt hos disse pasientene og å se om det kan gjenopprette hjernefunksjonen til disse pasientene.

Studieoversikt

Status

Tilbaketrukket

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Voksen Tay-Sachs (TSD) og Sandhoff sykdom (SD) skyldes mangel på lysosomal heterodimer β-heksosaminidase A (Hex A, αβ). Disse lidelsene er preget av progressiv nevrologisk forverring som hovedsakelig påvirker motorisk, cerebral og spinocerebellar funksjon. De påvirker færre enn 1000 mennesker i USA. Det finnes ingen effektiv behandling for disse sykdommene.

Betydelige bevis støtter en sykdomsmodell for TSD og SD som tilskriver patologi til reduserte eller fraværende Hex A-nivåer i neuronale lysosomer i hjernen. Problemet ved GM2 - gangliosidosis er cellens manglende evne til å metabolisere GM2-gangliosider. Når restaktiviteten til Hex A faller under et kritisk terskelnivå, overskrider GM2-gangliosid-tilstrømningen inn i lysosomet (stedet for Hex A-aktivitet) nedbrytningshastigheten og overflødig substrat akkumuleres kontinuerlig. Følgelig øker lysosomene i størrelse og antall, noe som gir opphav til en lagringssykdom.

Flertallet av mutasjonene i Hex A påvirker enzymets evne til å oppnå og/eller beholde sin native 3-dimensjonale fold i det endoplasmatiske retikulum (ER) hvor intracellulær kvalitetskontroll utføres for å beholde og bryte ned defekte enzymer. Farmakologiske chaperones (PC) er små molekyler som kan stabilisere den native konformasjonen til et mutant enzym i ER og tillate det å unnslippe ERs kvalitetskontrollsystem og dets tilhørende nedbrytningsvei (ERAD). PC-er har potensial til å fungere som medikamenter når de kan stabilisere den opprinnelige konformasjonen til et mutant enzym.

I 2006 søkte ExSAR om orphan drug-betegnelse fra FDA for Pyrimethamine (Pyrimethamine) for behandling av pasienter som er rammet av sent-debuterende GM2-gangliosidosis. Søknaden avventer positivt utfall av kliniske studier. Pyrimethamine er et FDA-godkjent medikament som lett passerer blodhjernebarrieren (BBB). Det brukes for tiden til å behandle malaria og toksoplasmose. Våre in vitro cellebaserte studier med fibroblaster fra disse pasientene viser at Pyrimethamine kan fungere som en PC for Hex A og øke intracellulære Hex A-nivåer. Vår hypotese er at pyrimetamin administrert til voksne TSD- og SD-pasienter kan forbedre nevrologisk funksjon og helse.

Prosjektets overmål er å vurdere sikkerheten og toleransen til stoffet. Vi gjennomfører først en fase I-studie, som er den nåværende studien, som bruker pyrimetamin til å behandle pasienter som er rammet av GM2-gangliosidose. Hex A og B (αβ) aktiviteter i plasma og perifere blodleukocytter vil også bli målt. Arbeidshypotesene til fase I-studien er at pyrimetamin administrert i henhold til regimet for studien vil bli tolerert og trygt og resultere i økte Hex A-nivåer i blod og hjerne.

Studietype

Intervensjonell

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children
  • Forente stater
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10016
        • New York University, School of Medicine, Department of Neurology
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
        • University Hospitals of Cleveland

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

16 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Biokjemisk og genetisk bekreftet diagnose av GM2-gangliosidose forårsaket av β-heksosaminidase-mangel som følge av mutasjoner i HEX-A- eller HEX-B-genene, som har vist seg å reagere på pyrimetaminbehandling i tidligere cellekultureksperimenter (Maegawa et al. 2006).
  • Må være 18 år eller eldre for å delta i studien.
  • Kunne forstå og samarbeide med kravene i studieprotokollen.
  • Mentalt kompetent, har evne til å forstå og vilje til å signere skjemaet for informert samtykke.
  • Kunne reise til det deltakende studiestedet.
  • Kvinner i fertil alder må bruke aksepterte prevensjonsmetoder, og må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 2 dager før behandlingsstart.
  • Fertile menn må praktisere effektive prevensjonsmetoder i studieperioden, med mindre dokumentasjon på infertilitet foreligger.
  • Laboratorieverdier ≤2 uker før randomisering må være innenfor akseptabelt område.
  • Kroppsvekt >40 kg (88 pund).

Ekskluderingskriterier:

  • Alvorlig medisinsk sykdom, betydelig hjertesykdom som vil øke pasientenes risiko for toksisitet.
  • Enhver hematologisk eller relatert abnormitet, spesielt megaloblastisk anemi, leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni, atrofisk glossitt, hematuri og forstyrrelser av hjerterytme, pulmonal eosinofili, etc.
  • Enhver aktiv ukontrollert blødning og alle pasienter med blødende diatese (f.eks. aktiv magesår).
  • Mulig folatmangel, for eksempel personer med malabsorpsjonssyndrom, alkoholisme eller graviditet, og de som mottar terapi (som fenytoin) som påvirker folatnivået.
  • Enhver kompleks sykdom som kan forvirre behandlingsvurderingen.
  • Gravide kvinner, eller kvinner i fertil alder som ikke bruker pålitelig prevensjon (fordi pyrimetamin er et "graviditetskategori C"-produkt).
  • Ammende kvinner på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spedbarn.
  • Fertile menn som ikke er villige til å praktisere prevensjonsmetoder i studieperioden.
  • Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav.
  • Kjente overfølsomhetsreaksjoner, intoleranse eller bivirkninger overfor pyrimetamin eller de inaktive ingrediensene (mais- og potetstivelse, laktose og magnesiumstearat).
  • Bevis på systemisk infeksjon, eller noen som etter etterforskeren ikke ville være egnet for studien.
  • Test positiv for HIV.
  • Test positivt for hepatitt B eller hepatitt C.
  • Pasienter med en historie med krampesykdommer, siden disse pasientene er svært utsatt for nervesystemtoksisiteten til Pyrimetamin.
  • Pasienter som har fått annen undersøkelsesbehandling for enhver indikasjon innen de siste 4 ukene før oppstart av pyrimetaminbehandling.
  • En historie med kreft av enhver type, siden Pyrimethamine kan være kreftfremkallende.
  • Pasienter som har mottatt immunterapi av enhver type i løpet av de siste 4 ukene før oppstart av pyrimetaminbehandling.
  • Pasienter som får antifoliske legemidler og legemidler assosiert med myelosuppresjon, eller pasienter som får legemidler, når de brukes i kombinasjon med pyrimetamin, har blitt rapportert å indusere en viss grad av levertoksisitet:
  • Enhver tilstand eller unormalitet som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere pasientens sikkerhet.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
  • Masking: Firemannsrom

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Aktiv komparator: 4 dosenivåer
Pyrimetamin ved 6,25, 12,5, 25 og 37,5 mg/dag vil bli evaluert sekvensielt, med start fra 6,25 mg/dag. Eskalering fra 6,25 mg/dag til 12,5 mg/dag, og fra 12,5 mg/dag til 25 mg/dag, vil ikke skje før alle pasientene i den forrige dosekohorten har blitt behandlet i 4 uker og inntil resultater oppnås 4 uker etter behandlingsstart avslører ikke toksisitet. I tillegg vil eskalering fra 25 mg/dag til 37,5 mg/dag ikke skje før alle pasienter i 25 mg/dag-kohorten har blitt behandlet i 8 uker, og inntil resultater oppnådd 4 uker etter 8-ukers behandling ikke avslører toksisitet . Doseeskalering anses som fullført hvis 2 pasienter opplever en grad 3 bivirkning (AE) eller hvis 1 pasient opplever en grad 4 AE i en bestemt kohort.
Legemiddel: Pyrimetamin
Pyrimetamin vil bli gitt PO én gang daglig i 8 påfølgende uker.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Det primære utfallsmålet er sikkerhet og tolerabilitet, basert på konvensjonelle laboratorie- og kliniske vurderinger.
Tidsramme: Det primære utfallsmålet, som er sikkerhet og tolerabilitet, vil bli vurdert ukentlig i løpet av 8 ukers behandlingsperiode og annenhver uke i løpet av 4 uker etter behandling.
Det primære utfallsmålet, som er sikkerhet og tolerabilitet, vil bli vurdert ukentlig i løpet av 8 ukers behandlingsperiode og annenhver uke i løpet av 4 uker etter behandling.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Det sekundære utfallsmålet er å vurdere endringer i β-heksosaminidase A- og B-aktiviteter i plasma og perifere blodleukocytter.
Tidsramme: Det sekundære utfallsmålet vil bli vurdert ukentlig i løpet av den 4-ukers behandlingsperioden og ved slutten av den 4-ukers etterbehandlingsperioden.
Det sekundære utfallsmålet vil bli vurdert ukentlig i løpet av den 4-ukers behandlingsperioden og ved slutten av den 4-ukers etterbehandlingsperioden.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Exsar Corporation

Samarbeidspartnere

The Hospital for Sick Children
NYU Langone Health
University Hospitals Cleveland Medical Center

Etterforskere

  • Studiestol: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. mai 2008

Primær fullføring (Faktiske)

1. mars 2010

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

15. mai 2008

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. mai 2008

Først lagt ut (Anslag)

19. mai 2008

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

25. februar 2013

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

21. februar 2013

Sist bekreftet

1. februar 2013

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 3448
  • CL-Pyrimethamine-001
  • FDA OPD Grant: FD-R-03448-01

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på G(M2) Ganglioside

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Oman

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere