GM2 강글리오시드증 환자의 피리메타민에 대한 I상 연구
만성 GM2 강글리오시드증(Tay-Sachs 또는 Sandhoff 변형)에 걸린 환자에서 피리메타민의 용량 증량, 이중맹검, 위약 대조, 무작위 1상 임상 시험
성인 테이삭스병과 샌드호프병은 β-헥소사미니다아제 A(간단히 Hex A)라는 효소의 결핍으로 인해 발생합니다. 이 효소는 뇌 세포 내부의 리소좀이라고 하는 특정 세포 구성 요소에 있습니다. 성인 테이삭스병이나 샌드호프병 환자의 Hex A가 부족한 이유는 이 효소가 돌연변이를 일으켜 제대로 작동하지 않기 때문입니다. 건강한 사람의 경우 Hex A는 우리 몸의 세포 부산물인 GM2-강글리오사이드를 효율적으로 분해합니다. 그러나 성인 테이삭스병이나 샌드호프병 환자는 체내에서 GM2-강글리오사이드를 효율적으로 분해할 수 없습니다. 따라서 이 환자들은 뇌 세포에 이 부산물 수치가 높아 뇌가 정상적으로 기능할 수 없게 됩니다.
피리메타민이라는 약이 있습니다. 이 약물은 말라리아 및 톡소플라스마증이라는 특정 유형의 감염을 치료하기 위해 의사가 사용합니다. 실험실 테스트 튜브 연구에 따르면 피리메타민은 Hex A 효소가 정상적인 방식으로 기능하도록 도울 수 있습니다. Hex A가 피리메타민이 있는 상태에서 정상적으로 기능할 수 있다면 Hex A가 이제 피리메타민 치료로 GM2-강글리오시드를 효율적으로 분해할 수 있기 때문에 이 약물은 이러한 환자의 뇌 기능 장애를 복구할 수 있어야 합니다.
실험실 테스트 튜브 연구의 결과가 유망하고 피리메타민이 이론적으로 이러한 환자의 뇌 기능을 회복해야 하지만 피리메타민이 안전한지 또는 실제로 환자에게 효과가 있는지는 알 수 없습니다. 이 연구는 성인 테이삭스병과 샌드호프병을 치료하기 위해 피리메타민을 시험한 첫 번째 연구(1상 연구)입니다. 이 연구의 목적은 피리메타민이 이러한 환자들에게 안전한지 확인하고 이 환자들의 뇌 기능을 회복시킬 수 있는지 알아보는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
성인 테이삭스(TSD) 및 샌드호프병(SD)은 리소좀 이종이합체 β-헥소사미니다제 A(Hex A, αβ)의 결핍으로 인해 발생합니다. 이러한 장애는 주로 운동, 대뇌 및 척수소뇌 기능에 영향을 미치는 진행성 신경학적 악화를 특징으로 합니다. 그들은 미국에서 1000명 미만의 사람들에게 영향을 미칩니다. 이러한 질병에 대한 효과적인 치료법은 없습니다.
실질적인 증거는 병리학이 뇌의 신경 리소좀에서 Hex A 수준의 감소 또는 부재에 기인하는 TSD 및 SD에 대한 질병 모델을 지원합니다. GM2 - 강글리오시드증의 문제는 세포가 GM2 강글리오시드를 대사할 수 없다는 것입니다. Hex A의 잔류 활성이 임계 임계값 아래로 떨어지면 리소좀(Hex A 활성 부위)으로의 GM2 강글리오사이드 유입이 분해 속도를 초과하고 과도한 기질이 지속적으로 축적됩니다. 결과적으로 리소좀은 크기와 수가 증가하여 축적병을 일으킵니다.
Hex A의 돌연변이 대부분은 결함 있는 효소를 유지하고 분해하기 위해 세포 내 품질 관리가 수행되는 소포체(ER)에서 고유한 3차원 접힘을 얻거나 유지하는 효소의 능력에 영향을 미칩니다. 약리학적 샤페론(PC)은 ER에서 돌연변이 효소의 기본 형태를 안정화하고 ER의 품질 관리 시스템 및 관련 분해 경로(ERAD)를 벗어날 수 있도록 하는 작은 분자입니다. PC는 돌연변이 효소의 고유 형태를 안정화할 수 있을 때 약물로 작용할 가능성이 있습니다.
2006년 ExSAR는 후기 발병 GM2-강글리오시드증 환자 치료를 위한 피리메타민(Pyrimethamine)에 대해 FDA로부터 희귀 의약품 지정을 신청했습니다. 신청은 임상 시험의 긍정적인 결과를 기다리고 있습니다. 피리메타민은 혈액뇌관문(BBB)을 쉽게 통과하는 FDA 승인 약물입니다. 현재 말라리아와 톡소플라스마증을 치료하는 데 사용됩니다. 이 환자들의 섬유아세포에 대한 우리의 체외 세포 기반 연구는 피리메타민이 Hex A에 대한 PC로 기능할 수 있고 세포 내 Hex A 수준을 높일 수 있음을 보여줍니다. 우리의 가설은 성인 TSD 및 SD 환자에게 투여된 피리메타민이 신경학적 기능과 건강을 향상시킬 수 있다는 것입니다.
프로젝트의 목표는 약물의 안전성과 내약성을 평가하는 것입니다. 우리는 먼저 피리메타민을 사용하여 GM2-강글리오시드증에 걸린 환자를 치료하는 현재 연구인 1상 시험을 수행합니다. 혈장 및 말초 혈액 백혈구의 Hex A 및 B(αβ) 활동도 측정됩니다. 1상 시험의 작업 가설은 시험 요법에 따라 투여된 피리메타민이 용인되고 안전하며 혈액과 뇌에서 Hex A 수치가 증가한다는 것입니다.
연구 유형
단계
- 1단계
연락처 및 위치
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 이전 세포 배양 실험에서 피리메타민 치료에 반응하는 것으로 나타난 HEX-A 또는 HEX-B 유전자의 돌연변이로 인한 β-헥소사미니다제 결핍으로 인한 GM2 강글리오시드증의 생화학 및 유전학적 진단이 확인되었습니다(Maegawa et al. 2006).
- 연구에 참여하려면 18세 이상이어야 합니다.
- 연구 프로토콜의 요구 사항을 이해하고 협조할 수 있습니다.
- 정신적으로 유능하고 이해 능력이 있으며 정보에 입각한 동의서에 서명할 의지가 있어야 합니다.
- 참여 연구 사이트로 이동할 수 있습니다.
- 가임 여성은 허용된 피임 방법을 사용해야 하며 치료 시작 전 2일 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다.
- 가임 남성은 불임에 대한 문서가 존재하지 않는 한 연구 기간 동안 효과적인 피임 방법을 시행해야 합니다.
- 무작위 배정 전 2주 이하의 실험실 값은 허용 범위 내에 있어야 합니다.
- 체중 >40kg(88파운드).
제외 기준:
- 심각한 의학적 질병, 환자의 독성 위험을 증가시키는 심각한 심장 질환.
- 모든 혈액학적 또는 관련 이상, 특히 거대적혈모구성 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 범혈구감소증, 위축성 설염, 혈뇨 및 심장 리듬 장애, 폐 호산구 증가증 등
- 조절되지 않는 활동성 출혈 및 출혈 체질(예: 활동성 소화성 궤양 질환)이 있는 모든 환자.
- 흡수 장애 증후군, 알코올 중독 또는 임신이 있는 개인 및 엽산 수치에 영향을 미치는 치료(예: 페니토인)를 받는 개인과 같은 가능한 엽산 결핍.
- 치료 평가를 혼란스럽게 할 수 있는 복잡한 질병.
- 신뢰할 수 있는 피임 수단을 사용하지 않는 임산부 또는 가임 여성(피리메타민은 "임신 카테고리 C" 제품이기 때문에).
- 모유 수유 중인 여성의 경우 수유 중인 영아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있습니다.
- 연구 기간 동안 피임법을 시행하지 않으려는 가임 남성.
- 프로토콜 요구 사항을 따르지 않거나 따르지 않습니다.
- 피리메타민 또는 비활성 성분(옥수수 및 감자 전분, 유당 및 마그네슘 스테아레이트)에 대한 과민 반응, 불내성 또는 부작용이 알려져 있습니다.
- 전신 감염의 증거, 또는 연구자의 의견으로는 연구에 적합하지 않은 사람.
- HIV 양성 반응.
- B형 간염 또는 C형 간염 검사 결과 양성입니다.
- 경련성 질환의 병력이 있는 환자는 피리메타민의 신경계 독성에 매우 민감하기 때문입니다.
- 피리메타민 치료를 시작하기 전 지난 4주 이내에 모든 적응증에 대해 다른 연구 치료를 받은 환자.
- 피리메타민이 발암성일 수 있으므로 모든 유형의 암 병력.
- 피리메타민 치료를 시작하기 전 지난 4주 이내에 모든 유형의 면역 요법을 받은 환자.
- 골수 억제와 관련된 항엽제 및 약물을 투여받는 환자 또는 피리메타민과 병용하여 약물을 투여받는 환자는 어느 정도의 간독성을 유발하는 것으로 보고되었습니다.
- 연구자의 의견으로 환자의 안전을 위협할 수 있는 모든 상태 또는 이상.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 요인 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 4가지 용량 수준
6.25, 12.5, 25 및 37.5mg/일의 피리메타민은 6.25mg/일부터 순차적으로 평가될 것입니다.
6.25mg/일에서 12.5mg/일로, 12.5mg/일에서 25mg/일로 증량하는 것은 이전 용량 코호트의 모든 환자가 4주 동안 치료를 받고 치료 시작 후 4주 후에 결과가 나올 때까지 수행되지 않습니다. 독성을 나타내지 마십시오.
또한 25mg/일에서 37.5mg/일로의 증량은 25mg/일 코호트의 모든 환자가 8주 동안 치료를 받고 8주 치료 후 4주 후에 얻은 결과가 독성을 나타내지 않을 때까지 수행되지 않습니다. .
2명의 환자가 3등급 부작용(AE)을 경험하거나 1명의 환자가 특정 코호트에서 4등급 AE를 경험하는 경우 용량 증량은 완료된 것으로 간주됩니다.
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연속 8주 동안 매일 1회 피리메타민을 PO로 투여합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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주요 결과 측정은 기존의 실험실 및 임상 평가를 기반으로 한 안전성 및 내약성입니다.
기간: 안전성과 내약성인 주요 결과 측정은 8주 치료 기간 동안 매주, 치료 후 4주 동안 격주로 평가됩니다.
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안전성과 내약성인 주요 결과 측정은 8주 치료 기간 동안 매주, 치료 후 4주 동안 격주로 평가됩니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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이차 결과 측정은 혈장 및 말초 혈액 백혈구에서 β-hexosaminidase A 및 B 활동의 변화를 평가하는 것입니다.
기간: 2차 결과 측정은 4주 치료 기간 동안 및 4주 치료 후 기간 종료 시 매주 평가됩니다.
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2차 결과 측정은 4주 치료 기간 동안 및 4주 치료 후 기간 종료 시 매주 평가됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 3448
- CL-Pyrimethamine-001
- FDA OPD Grant: FD-R-03448-01
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