Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En fase I-undersøgelse af pyrimethamin hos patienter med GM2-gangliosidose

21. februar 2013 opdateret af: Exsar Corporation

Et dosis-eskaleret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret fase I klinisk forsøg med pyrimethamin hos patienter ramt af kronisk GM2-gangliosidose (Tay-Sachs eller Sandhoff-varianter)

Voksen Tay-Sachs sygdom og Sandhoff sygdomme er forårsaget af mangel på et enzym kaldet β-hexosaminidase A, eller kort sagt Hex A. Dette enzym er placeret i en bestemt cellulær komponent, kaldet lysosomer, inde i hjernecellerne. Årsagen til, at Hex A hos patienter med Adult Tay-Sachs sygdom eller Sandhoff sygdom er mangelfuld, er fordi dette enzym havde gennemgået en mutation, hvilket resulterede i, at det ikke fungerede særlig godt. Hos raske mennesker nedbryder Hex A effektivt GM2-gangliosid, som er et biprodukt fra celler i vores krop. Patienter med voksen Tay-Sachs sygdom eller Sandhoff sygdom kan dog ikke effektivt nedbryde GM2-gangliosid i kroppen. Derfor har disse patienter høje niveauer af dette biprodukt i hjernecellerne, hvilket gør, at hjernen ikke kan fungere normalt.

Der er et lægemiddel kaldet Pyrimethamin. Dette lægemiddel bruges af læger til at behandle specifikke typer infektioner kaldet malaria og toxoplasmose. Vores laboratorietestrørsundersøgelser har vist, at pyrimethamin kan hjælpe Hex A-enzymet til at fungere på en normal måde. Hvis Hex A kan fungere normalt i nærvær af pyrimethamin, burde dette lægemiddel være i stand til at genoprette hjernefejlen hos disse patienter, da Hex A nu effektivt kan nedbryde GM2-gangliosid med pyrimethaminbehandling.

Selvom resultater fra laboratorietestrørsundersøgelser er lovende, og pyrimethamin teoretisk set skulle genoprette hjernefunktionen hos disse patienter, ved vi ikke, om pyrimethamin er sikkert, eller om det rent faktisk ville virke hos patienter. Denne undersøgelse er den første undersøgelse (en fase I undersøgelse) af testning af pyrimethamin til behandling af voksne Tay-Sachs og Sandhoff sygdomme. Formålet med denne undersøgelse er at se, om Pyrimethamin er sikkert hos disse patienter, og at se, om det kan genoprette hjernefunktionen hos disse patienter.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Adult Tay-Sachs (TSD) og Sandhoff sygdom (SD) skyldes en mangel på lysosomal heterodimer β-hexosaminidase A (Hex A, αβ). Disse lidelser er karakteriseret ved progressiv neurologisk forringelse, der hovedsageligt påvirker motorisk, cerebral og spinocerebellar funktion. De påvirker færre end 1000 mennesker i USA. Der er ingen effektiv behandling for disse sygdomme.

Væsentlige beviser understøtter en sygdomsmodel for TSD og SD, som tilskriver patologi til nedsatte eller fraværende Hex A-niveauer i neuronale lysosomer i hjernen. Problemet i GM2 - gangliosidosis er cellens manglende evne til at metabolisere GM2 gangliosider. Når den resterende aktivitet af Hex A falder under et kritisk tærskelniveau, overstiger GM2-gangliosid-tilstrømningen i lysosomet (stedet for Hex A-aktivitet) nedbrydningshastigheden, og overskydende substrat akkumuleres kontinuerligt. Følgelig øges lysosomerne i størrelse og antal, hvilket giver anledning til en lagersygdom.

Størstedelen af ​​mutationerne i Hex A påvirker enzymets evne til at opnå og/eller bevare sin native 3-dimensionelle fold i det endoplasmatiske retikulum (ER), hvor der udføres intracellulær kvalitetskontrol for at tilbageholde og nedbryde defekte enzymer. Farmakologiske chaperoner (PC) er små molekyler, der kan stabilisere den native konformation af et mutant enzym i ER og tillade det at undslippe ER's kvalitetskontrolsystem og dets tilhørende nedbrydningsvej (ERAD). PC'er har potentialet til at fungere som lægemidler, når de kan stabilisere den native konformation af et mutant enzym.

I 2006 ansøgte ExSAR om betegnelse for sjældne lægemidler fra FDA for Pyrimethamin (Pyrimethamine) til behandling af patienter, der er ramt af sent opstået GM2-gangliosidose. Ansøgningen afventer det positive resultat af kliniske forsøg. Pyrimethamin er et FDA-godkendt lægemiddel, som let passerer blodhjernebarrieren (BBB). Det bruges i øjeblikket til behandling af malaria og toxoplasmose. Vores in vitro celle-baserede undersøgelser med fibroblaster fra disse patienter viser, at Pyrimethamin kan fungere som en PC for Hex A og hæve intracellulære Hex A niveauer. Vores hypotese er, at Pyrimethamin administreret til voksne TSD- og SD-patienter kan forbedre neurologisk funktion og sundhed.

Projektets overmål er at vurdere lægemidlets sikkerhed og tolerabilitet. Vi udfører først et fase I-forsøg, som er det aktuelle studie, hvor vi bruger Pyrimethamin til at behandle patienter, der er ramt af GM2-gangliosidose. Hex A og B (αβ) aktiviteter i plasma og perifere blodleukocytter vil også blive målt. Arbejdshypoteserne for fase I-studiet er, at Pyrimethamin administreret i henhold til forsøgets regime vil blive tolereret og sikkert og resultere i øgede Hex A-niveauer i blod og hjerne.

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children
  • Forenede Stater
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10016
        • New York University, School of Medicine, Department of Neurology
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44106
        • University Hospitals of Cleveland

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Biokemisk og genetisk bekræftet diagnose af GM2-gangliosidose forårsaget af β-hexosaminidase-mangel som følge af mutationer i HEX-A- eller HEX-B-generne, som har vist sig at reagere på pyrimethaminbehandling i tidligere cellekulturforsøg (Maegawa et al. 2006).
  • Skal være 18 år eller ældre for at deltage i undersøgelsen.
  • Kunne forstå og samarbejde med kravene i studieprotokollen.
  • Mentalt kompetent, har evnen til at forstå og villighed til at underskrive den informerede samtykkeerklæring.
  • Kunne rejse til det deltagende studiested.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge accepterede præventionsmetoder og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 2 dage før behandlingsstart.
  • Fertile mænd skal praktisere effektive svangerskabsforebyggende metoder i undersøgelsesperioden, medmindre der foreligger dokumentation for infertilitet.
  • Laboratorieværdier ≤2 uger før randomisering skal være inden for et acceptabelt interval.
  • Kropsvægt >40 kg (88 pund).

Ekskluderingskriterier:

  • Alvorlig medicinsk sygdom, betydelig hjertesygdom, der ville øge patienters risiko for toksicitet.
  • Enhver hæmatologisk eller beslægtet abnormitet, især megaloblastisk anæmi, leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni, atrofisk glossitis, hæmaturi og hjerterytmeforstyrrelser, pulmonal eosinofili osv.
  • Enhver aktiv ukontrolleret blødning og alle patienter med en blødende diatese (f.eks. aktiv mavesår).
  • Mulig folatmangel, såsom personer med malabsorptionssyndrom, alkoholisme eller graviditet, og dem, der modtager behandling (såsom phenytoin), der påvirker folatniveauet.
  • Enhver kompleks sygdom, der kan forvirre behandlingsvurdering.
  • Gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, der ikke bruger pålidelige præventionsmidler (fordi Pyrimethamin er et "Graviditetskategori C"-produkt).
  • Ammende kvinder på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn.
  • Fertile mænd, der ikke er villige til at praktisere præventionsmetoder i studieperioden.
  • Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav.
  • Kendte overfølsomhedsreaktioner, intolerance eller bivirkninger over for Pyrimethamin eller over for de inaktive ingredienser (majs- og kartoffelstivelse, laktose og magnesiumstearat).
  • Evidens for systemisk infektion eller nogen, som efter investigator ikke ville være egnet til undersøgelsen.
  • Test positiv for HIV.
  • Test positiv for hepatitis B eller hepatitis C.
  • Patienter med en historie med krampesygdomme, da disse patienter er meget modtagelige for nervesystemets toksicitet af Pyrimethamin.
  • Patienter, der har modtaget anden undersøgelsesbehandling for enhver indikation inden for de seneste 4 uger før påbegyndelse af pyrimethaminbehandling.
  • En historie med kræft af enhver type, da Pyrimethamin kan være kræftfremkaldende.
  • Patienter, der har modtaget immunterapi af enhver type inden for de seneste 4 uger før påbegyndelse af pyrimethaminbehandling.
  • Patienter, der får antifoliske lægemidler og lægemidler forbundet med myelosuppression, eller patienter, der får lægemidler, når de anvendes i kombination med Pyrimethamin, er blevet rapporteret at inducere en vis grad af hepatotoksicitet:
  • Enhver tilstand eller abnormitet, som efter investigatorens mening kan kompromittere patienternes sikkerhed.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Faktoriel opgave
  • Maskning: Firedobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: 4 dosisniveauer
Pyrimethamin ved 6,25, 12,5, 25 og 37,5 mg/dag vil blive evalueret sekventielt, startende fra 6,25 mg/dag. Eskalering fra 6,25 mg/dag til 12,5 mg/dag og fra 12,5 mg/dag til 25 mg/dag vil ikke udføres, før alle patienter i den tidligere dosiskohorte er blevet behandlet i 4 uger, og indtil resultater opnået 4 uger efter behandlingsstart afslører ikke toksicitet. Derudover vil eskalering fra 25 mg/dag til 37,5 mg/dag ikke udføres, før alle patienter i 25 mg/dag-kohorten er blevet behandlet i 8 uger, og indtil resultater opnået 4 uger efter 8-ugers behandling ikke afslører toksicitet . Dosiseskalering anses for komplet, hvis 2 patienter oplever en grad 3 bivirkning (AE), eller hvis 1 patient oplever en grad 4 AE i en bestemt kohorte.
Medicin: Pyrimethamin
Pyrimethamin vil blive givet PO én gang dagligt i 8 på hinanden følgende uger.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Det primære resultatmål er sikkerhed og tolerabilitet baseret på konventionelle laboratorie- og kliniske vurderinger.
Tidsramme: Det primære resultatmål, som er sikkerhed og tolerabilitet, vil blive vurderet ugentligt i den 8-ugers behandlingsperiode og hver anden uge i den 4-ugers efterbehandlingsperiode.
Det primære resultatmål, som er sikkerhed og tolerabilitet, vil blive vurderet ugentligt i den 8-ugers behandlingsperiode og hver anden uge i den 4-ugers efterbehandlingsperiode.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tidsramme
Det sekundære resultatmål er at vurdere ændringer i β-hexosaminidase A og B aktiviteter i plasma og perifere blodleukocytter.
Tidsramme: Det sekundære resultatmål vil blive vurderet ugentligt i løbet af den 4-ugers behandlingsperiode og i slutningen af ​​den 4-ugers efterbehandlingsperiode.
Det sekundære resultatmål vil blive vurderet ugentligt i løbet af den 4-ugers behandlingsperiode og i slutningen af ​​den 4-ugers efterbehandlingsperiode.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Exsar Corporation

Samarbejdspartnere

The Hospital for Sick Children
NYU Langone Health
University Hospitals Cleveland Medical Center

Efterforskere

  • Studiestol: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. maj 2008

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. marts 2010

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

15. maj 2008

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

16. maj 2008

Først opslået (Skøn)

19. maj 2008

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

25. februar 2013

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

21. februar 2013

Sidst verificeret

1. februar 2013

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 3448
  • CL-Pyrimethamine-001
  • FDA OPD Grant: FD-R-03448-01

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner