Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

A pirimetamin I. fázisú vizsgálata GM2 gangliozidózisban szenvedő betegeknél

2013. február 21. frissítette: Exsar Corporation

Dózisnövelt, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált fázisú pirimetamin klinikai vizsgálat krónikus GM2 gangliozidózisban szenvedő betegeknél (Tay-Sachs vagy Sandhoff változatok)

A felnőttkori Tay-Sachs-kórt és a Sandhoff-betegséget a β-hexosaminidáz A vagy röviden Hex A nevű enzim hiánya okozza. Ez az enzim egy bizonyos sejtkomponensben, az úgynevezett lizoszómákban található az agysejteken belül. Az ok, amiért a felnőtt Tay-Sachs-kórban vagy Sandhoff-kórban szenvedő betegek HexA-értéke hiányos, az az oka, hogy ez az enzim mutáción ment keresztül, aminek következtében nem működött túl jól. Egészséges emberekben a Hex A hatékonyan bontja le a GM2-gangliozidot, amely testünk sejtjeinek mellékterméke. A felnőttkori Tay-Sachs-kórban vagy Sandhoff-kórban szenvedő betegek azonban nem tudják hatékonyan lebontani a GM2-gangliozidot a szervezetben. Ezért ezeknek a betegeknek az agysejtekben magas szintje van ennek a mellékterméknek, ami miatt az agy nem tud normálisan működni.

Van egy pirimetamin nevű gyógyszer. Ezt a gyógyszert az orvosok bizonyos típusú fertőzések, úgynevezett malária és toxoplazmózis kezelésére használják. Laboratóriumi kémcsőben végzett vizsgálataink kimutatták, hogy a pirimetamin segíthet a Hex A enzim normál működésében. Ha a Hex A normálisan tud működni pirimetamin jelenlétében, ennek a gyógyszernek képesnek kell lennie ezeknek a betegeknek az agyműködési zavarainak helyreállítására, mivel a Hex A már hatékonyan képes lebontani a GM2-gangliozidot pirimetamin kezeléssel.

Bár a laboratóriumi kémcsövekben végzett vizsgálatok eredményei ígéretesek, és a pirimetaminnak elméletileg helyre kell állítania ezeknek a betegeknek az agyműködését, nem tudjuk, hogy a pirimetamin biztonságos-e, vagy valóban működne-e a betegeknél. Ez a tanulmány az első olyan tanulmány (az I. fázisú vizsgálat), amely a pirimetamin tesztelését végzi felnőtt Tay-Sachs és Sandhoff betegségek kezelésére. A vizsgálat célja annak megállapítása, hogy a pirimetamin biztonságos-e ezeknél a betegeknél, és hogy képes-e helyreállítani ezeknek a betegeknek az agyműködését.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Visszavont

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A felnőttkori Tay-Sachs (TSD) és a Sandhoff-kór (SD) a lizoszomális heterodimer β-hexosaminidáz A (Hex A, αβ) hiányának eredménye. Ezeket a rendellenességeket progresszív neurológiai leépülés jellemzi, amely elsősorban a motoros, agyi és spinocerebelláris funkciókat érinti. Kevesebb mint 1000 embert érintenek az Egyesült Államokban. Ezekre a betegségekre nincs hatékony kezelés.

Jelentős bizonyítékok támasztják alá a TSD és SD betegségmodelljét, amely a patológiát az agy neuronális lizoszómáiban lévő csökkent vagy hiányzó Hex A szintnek tulajdonítja. A GM2 - gangliozidózis problémája az, hogy a sejt nem képes metabolizálni a GM2 gangliozidokat. Ha a Hex A maradék aktivitása egy kritikus küszöbérték alá esik, a GM2 gangliozid beáramlása a lizoszómába (a Hex A aktivitás helye) meghaladja a lebomlási sebességet, és a szubsztrát felesleg folyamatosan halmozódik fel. Következésképpen a lizoszómák mérete és száma növekszik, ami raktározási betegséget okoz.

A Hex A mutációinak többsége befolyásolja az enzim azon képességét, hogy megszerezze és/vagy megtartsa natív háromdimenziós redőjét az endoplazmatikus retikulumban (ER), ahol intracelluláris minőségellenőrzést végeznek a hibás enzimek megtartása és lebontása érdekében. A farmakológiai chaperonok (PC) olyan kis molekulák, amelyek képesek stabilizálni egy mutáns enzim natív konformációját az ER-ben, és lehetővé teszik, hogy kikerüljön az ER minőségellenőrző rendszeréből és a kapcsolódó lebomlási útvonalból (ERAD). A PC-k képesek gyógyszerként működni, ha képesek stabilizálni egy mutáns enzim natív konformációját.

2006-ban az ExSAR kérelmezte az FDA-tól a pirimetamin (Pyrimethamine) ritka betegségek gyógyszerének minősítését késői GM2-gangliozidózisban szenvedő betegek kezelésére. A kérelem benyújtása a klinikai vizsgálatok pozitív eredményére vár. A pirimetamin az FDA által jóváhagyott gyógyszer, amely könnyen átjut a vér-agy gáton (BBB). Jelenleg malária és toxoplazmózis kezelésére használják. Az ezekből a betegekből származó fibroblasztokkal végzett in vitro sejtalapú vizsgálataink azt mutatják, hogy a pirimetamin képes PC-ként működni a Hex A számára, és növelheti az intracelluláris Hex A szintet. Hipotézisünk az, hogy a felnőtt TSD és SD betegeknek adott pirimetamin javíthatja a neurológiai funkciót és az egészséget.

A projekt fő célja a gyógyszer biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése. Először egy I. fázisú vizsgálatot hajtunk végre, amely a jelenlegi vizsgálat, pirimetamin felhasználásával GM2-gangliozidózisban szenvedő betegek kezelésére. A hex A és B (αβ) aktivitást a plazmában és a perifériás vér leukocitáiban is mérjük. Az I. fázisú vizsgálat munkahipotézise az, hogy a kísérleti rend szerint beadott pirimetamin tolerálható és biztonságos, és megnövekedett Hex A szintet eredményez a vérben és az agyban.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Államok
    • New York
      • New York, New York, Egyesült Államok, 10016
        • New York University, School of Medicine, Department of Neurology
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Egyesült Államok, 44106
        • University Hospitals of Cleveland
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

16 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • A HEX-A vagy HEX-B gének mutációiból eredő β-hexosaminidáz hiány által okozott GM2 gangliozidózis biokémiai és genetikailag igazolt diagnózisa, amely korábbi sejttenyésztési kísérletekben kimutatták, hogy reagál a pirimetamin kezelésre (Maegawa et al. 2006).
  • A vizsgálatban való részvételhez 18 éves vagy idősebbnek kell lennie.
  • Képes megérteni és együttműködni a vizsgálati protokoll követelményeivel.
  • Szellemileg kompetens, képes megérteni és hajlandó aláírni a beleegyező nyilatkozatot.
  • Képes utazni a résztvevő tanulmányi helyszínre.
  • A fogamzóképes korú nőknek elfogadott fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és a kezelés megkezdése előtt 2 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezniük.
  • A termékeny férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk a vizsgálati időszak alatt, kivéve, ha a meddőségre vonatkozó dokumentáció létezik.
  • A véletlen besorolás előtt ≤ 2 héttel mért laboratóriumi értékeknek az elfogadható tartományon belül kell lenniük.
  • Testtömeg >40 kg (88 font).

Kizárási kritériumok:

  • Súlyos egészségügyi betegség, jelentős szívbetegség, amely növeli a betegek toxicitási kockázatát.
  • Bármilyen hematológiai vagy kapcsolódó rendellenesség, különösen megaloblasztos vérszegénység, leukopenia, thrombocytopenia, pancytopenia, atrófiás glossitis, hematuria és szívritmuszavarok, pulmonalis eosinophilia stb.
  • Bármilyen aktív, ellenőrizetlen vérzés, és minden olyan beteg, akinek vérzéses diatézise van (pl. aktív peptikus fekélybetegség).
  • Lehetséges folsavhiány, például felszívódási zavarban szenvedő, alkoholizmusban vagy terhességben szenvedő egyének, valamint azok, akik olyan kezelésben részesülnek (például fenitoin), amely befolyásolja a folsavszintet.
  • Bármilyen összetett betegség, amely megzavarhatja a kezelés értékelését.
  • Terhes nők vagy fogamzóképes korú nők, akik nem használnak megbízható fogamzásgátlást (mivel a pirimetamin "C terhességi kategóriájú" termék).
  • Szoptató nőstények a szoptatott csecsemőknél előforduló súlyos mellékhatások miatt.
  • Termékeny férfiak, akik nem hajlandók fogamzásgátló módszereket alkalmazni a vizsgált időszakban.
  • Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket.
  • Ismert túlérzékenységi reakciók, pirimetamin vagy az inaktív összetevők (kukorica- és burgonyakeményítő, laktóz és magnézium-sztearát) iránti intolerancia vagy mellékhatások.
  • Szisztémás fertőzés bizonyítéka, vagy bárki, aki a vizsgáló véleménye szerint nem lenne alkalmas a vizsgálatra.
  • A teszt pozitív HIV-re.
  • A teszt pozitív hepatitis B-re vagy hepatitis C-re.
  • Olyan betegek, akiknek kórtörténetében görcsös rendellenesség szerepel, mivel ezek a betegek nagyon érzékenyek a pirimetamin idegrendszeri toxicitására.
  • Azok a betegek, akik a pirimetamin-kezelés megkezdése előtti elmúlt 4 hétben bármilyen indikációra egyéb vizsgálati kezelésben részesültek.
  • Bármilyen típusú rák a kórtörténetében, mivel a pirimetamin rákkeltő lehet.
  • Olyan betegek, akik a pirimetamin-kezelés megkezdése előtti elmúlt 4 hétben bármilyen típusú immunterápiában részesültek.
  • Azokról a betegekről, akik folsavellenes és mieloszuppresszióval kapcsolatos gyógyszereket kapnak, vagy olyan betegeket, akik gyógyszert kapnak pirimetaminnal kombinálva, bizonyos fokú hepatotoxicitást váltanak ki:
  • Minden olyan állapot vagy rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a betegek biztonságát.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Tényező hozzárendelés
  • Maszkolás: Négyszeres

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Aktív összehasonlító: 4 dózisszint
A pirimetamint 6,25, 12,5, 25 és 37,5 mg/nap dózisban egymást követően értékeljük, 6,25 mg/naptól kezdve. A napi 6,25 mg-ról 12,5 mg-ra, illetve a napi 12,5 mg-ról 25 mg-ra történő emelés nem fog megtörténni mindaddig, amíg az előző dóziscsoportba tartozó összes beteget 4 hétig nem kezelték, és amíg a kezelés megkezdése után 4 héttel meg nem születik az eredmény. nem mutatnak toxicitást. Ezenkívül a napi 25 mg-ról 37,5 mg-ra történő emelés nem fog megvalósulni mindaddig, amíg a 25 mg/nap csoport összes betegét 8 hétig nem kezelték, és amíg a 8 hetes kezelés után 4 héttel kapott eredmények nem mutatnak toxicitást. . A dózisemelés akkor tekinthető befejezettnek, ha 2 beteg tapasztal 3. fokozatú mellékhatást (AE), vagy ha 1 beteg tapasztal 4. fokozatú mellékhatást egy adott kohorszban.
Drog: Pirimetamin
A pirimetamint PO naponta egyszer adják be 8 egymást követő héten keresztül.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Időkeret
Az elsődleges eredménymérő a biztonságosság és a tolerálhatóság, amely hagyományos laboratóriumi és klinikai értékeléseken alapul.
Időkeret: Az elsődleges kimeneti mérőszám, amely a biztonságosság és a tolerálhatóság, a 8 hetes kezelési időszak alatt hetente, a kezelést követő 4 hetes időszakban pedig kéthetente kerül értékelésre.
Az elsődleges kimeneti mérőszám, amely a biztonságosság és a tolerálhatóság, a 8 hetes kezelési időszak alatt hetente, a kezelést követő 4 hetes időszakban pedig kéthetente kerül értékelésre.

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Időkeret
A másodlagos kimenetel mérése a β-hexosaminidáz A és B aktivitásában bekövetkezett változások értékelése a plazmában és a perifériás vér leukocitáiban.
Időkeret: A másodlagos kimenetel mérésére hetente kerül sor a 4 hetes kezelési időszak alatt és a 4 hetes kezelés utáni időszak végén.
A másodlagos kimenetel mérésére hetente kerül sor a 4 hetes kezelési időszak alatt és a 4 hetes kezelés utáni időszak végén.

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Exsar Corporation

Együttműködők

The Hospital for Sick Children
NYU Langone Health
University Hospitals Cleveland Medical Center

Nyomozók

  • Tanulmányi szék: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2008. május 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2010. március 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2008. május 15.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2008. május 16.

Első közzététel (Becslés)

2008. május 19.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)

2013. február 25.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2013. február 21.

Utolsó ellenőrzés

2013. február 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 3448
  • CL-Pyrimethamine-001
  • FDA OPD Grant: FD-R-03448-01

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a G(M2) gangliozid

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Nigeria

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

3
Iratkozz fel