Pyrimetamiinin vaiheen I tutkimus potilailla, joilla on GM2-gangliosidoosi
Annoksen suurennettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu vaiheen I kliininen pyrimetamiinitutkimus potilailla, joilla on krooninen GM2-gangliosidoosi (Tay-Sachs- tai Sandhoff-variantit)
Aikuisten Tay-Sachsin tauti ja Sandhoff-taudit johtuvat β-heksosaminidaasi A:n tai lyhyesti sanottuna Hex A:n entsyymin puutteesta. Tämä entsyymi sijaitsee tietyssä solukomponentissa, jota kutsutaan lysosomeiksi, aivosolujen sisällä. Syy siihen, että aikuisten Tay-Sachsin tautia tai Sandhoffin tautia sairastavien potilaiden Hex A:n puute johtuu siitä, että tämä entsyymi oli käynyt läpi mutaation, minkä seurauksena se ei toiminut kovin hyvin. Terveillä ihmisillä Hex A hajottaa tehokkaasti GM2-gangliosidia, joka on kehomme solujen sivutuote. Potilaat, joilla on aikuisten Tay-Sachsin tauti tai Sandhoffin tauti, eivät kuitenkaan pysty hajottamaan GM2-gangliosidia tehokkaasti kehossa. Siksi näillä potilailla on korkeat pitoisuudet tätä sivutuotetta aivosoluissa, mikä aiheuttaa aivojen kyvyttömyyteen toimia normaalisti.
On olemassa lääke nimeltä Pyrimetamiini. Lääkärit käyttävät tätä lääkettä tietyntyyppisten infektioiden, joita kutsutaan malariaksi ja toksoplasmoosiksi, hoitoon. Laboratoriokoeputkitutkimuksemme ovat osoittaneet, että pyrimetamiini voi auttaa Hex A -entsyymiä toimimaan normaalisti. Jos Hex A voi toimia normaalisti pyrimetamiinin läsnä ollessa, tämän lääkkeen pitäisi pystyä palauttamaan näiden potilaiden aivojen toimintahäiriöt, koska Hex A voi nyt tehokkaasti hajottaa GM2-gangliosidin pyrimetamiinihoidolla.
Vaikka laboratoriokoeputkitutkimusten tulokset ovat lupaavia ja pyrimetamiinin pitäisi teoriassa palauttaa näiden potilaiden aivojen toiminta, emme tiedä, onko pyrimetamiini turvallista vai toimiiko se todella potilailla. Tämä tutkimus on ensimmäinen tutkimus (vaiheen I tutkimus), jossa pyrittiin testaamaan pyrimetamiinia aikuisten Tay-Sachsin ja Sandhoffin sairauksien hoitoon. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko pyrimetamiini turvallista näille potilaille ja voiko se palauttaa näiden potilaiden aivotoiminnan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Aikuisten Tay-Sachs (TSD) ja Sandhoff-tauti (SD) johtuvat lysosomaalisen heterodimeerisen β-heksosaminidaasi A:n (Hex A, αβ) puutteesta. Näille häiriöille on tunnusomaista etenevä neurologinen heikkeneminen, joka vaikuttaa pääasiassa motoriseen, aivo- ja selkäytimeen. Ne vaikuttavat alle 1000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Näihin sairauksiin ei ole tehokasta hoitoa.
Merkittävät todisteet tukevat TSD:n ja SD:n sairausmallia, jossa patologia johtuu aivojen hermosolujen lysosomien hex A:n vähentymisestä tai puuttumisesta. GM2-gangliosidoosin ongelma on solun kyvyttömyys metaboloida GM2-gangliosideja. Kun Hex A:n jäännösaktiivisuus putoaa kriittisen kynnysarvon alapuolelle, GM2-gangliosidin sisäänvirtaus lysosomiin (Hex A:n aktiivisuuden paikka) ylittää hajoamisnopeuden ja ylimääräinen substraatti kerääntyy jatkuvasti. Tämän seurauksena lysosomien koko ja lukumäärä kasvavat, mikä aiheuttaa varastointisairauden.
Suurin osa Hex A:n mutaatioista vaikuttaa entsyymin kykyyn saada ja/tai säilyttää natiivi 3-ulotteinen laskos endoplasmisessa retikulumissa (ER), jossa suoritetaan solunsisäistä laadunvalvontaa viallisten entsyymien säilyttämiseksi ja hajottamiseksi. Farmakologiset chaperonit (PC) ovat pieniä molekyylejä, jotka voivat stabiloida mutanttientsyymin natiivia konformaatiota ER:ssä ja sallia sen paeta ER:n laadunvalvontajärjestelmästä ja siihen liittyvästä hajoamisreitistä (ERAD). PC:t voivat toimia lääkkeinä, kun ne voivat stabiloida mutanttientsyymin natiivin konformaation.
Vuonna 2006 ExSAR haki FDA:lta harvinaislääkeluokitusta pyrimetamiinille (Pyrimethamine) potilaiden hoitoon, joilla on myöhään alkanut GM2-gangliosidoosi. Hakemus odottaa kliinisten tutkimusten myönteisiä tuloksia. Pyrimetamiini on FDA:n hyväksymä lääke, joka läpäisee helposti veriaivoesteen (BBB). Sitä käytetään nykyään malarian ja toksoplasmoosin hoitoon. Solupohjaiset in vitro -tutkimuksemme näiden potilaiden fibroblasteilla osoittavat, että pyrimetamiini voi toimia Hex A:n PC:nä ja nostaa solunsisäisiä Hex A -tasoja. Hypoteesimme on, että aikuisille TSD- ja SD-potilaille annettu pyrimetamiini voi parantaa neurologista toimintaa ja terveyttä.
Hankkeen ylitavoitteena on arvioida lääkkeen turvallisuutta ja siedettävyyttä. Suoritamme ensin vaiheen I tutkimuksen, joka on nykyinen tutkimus, jossa käytetään pyrimetamiinia GM2-gangliosidoosista kärsivien potilaiden hoitoon. Hex A ja B (αβ) aktiivisuudet plasmassa ja perifeerisen veren leukosyyteissä mitataan myös. Vaiheen I tutkimuksen työhypoteesit ovat, että kokeen hoito-ohjelman mukaisesti annettu pyrimetamiini on siedettävää ja turvallista ja johtaa veren ja aivojen Hex A -pitoisuuksien nousuun.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
- Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children
-
-
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10016
- New York University, School of Medicine, Department of Neurology
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Yhdysvallat, 44106
- University Hospitals of Cleveland
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Biokemiallisesti ja geneettisesti vahvistettu diagnoosi GM2-gangliosidoosista, joka johtuu HEX-A- tai HEX-B-geenien mutaatioista johtuvasta β-heksosaminidaasin puutteesta, jonka on osoitettu reagoivan pyrimetamiinihoitoon aikaisemmissa soluviljelykokeissa (Maegawa et al. 2006).
- Sinun tulee olla vähintään 18-vuotias voidakseen osallistua tutkimukseen.
- Pystyy ymmärtämään tutkimusprotokollan vaatimuksia ja toimimaan niiden kanssa yhteistyössä.
- Henkisesti pätevä, kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake.
- Pystyy matkustamaan osallistuvaan tutkimuspaikkaan.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä, ja heillä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 2 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista.
- Hedelmällisten miesten tulee harjoitella tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana, ellei lapsettomuudesta ole dokumentteja.
- Laboratorioarvojen ≤ 2 viikkoa ennen satunnaistamista on oltava hyväksyttävällä alueella.
- Kehon paino > 40 kg (88 puntaa).
Poissulkemiskriteerit:
- Vakava lääketieteellinen sairaus, merkittävä sydänsairaus, joka lisäisi potilaiden myrkyllisyyden riskiä.
- Kaikki hematologiset tai niihin liittyvät poikkeavuudet, erityisesti megaloblastinen anemia, leukopenia, trombosytopenia, pansytopenia, atrofinen glossiitti, hematuria ja sydämen rytmihäiriöt, keuhkojen eosinofilia jne.
- Mikä tahansa aktiivinen hallitsematon verenvuoto ja potilaat, joilla on verenvuotodiateesi (esim. aktiivinen peptinen haavatauti).
- Mahdollinen folaatin puutos, kuten henkilöt, joilla on imeytymishäiriö, alkoholismi tai raskaus, ja ne, jotka saavat hoitoa (kuten fenytoiinia), jotka vaikuttavat folaattitasoihin.
- Mikä tahansa monimutkainen sairaus, joka saattaa sekoittaa hoidon arviointia.
- Raskaana olevat naiset tai hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä luotettavia ehkäisymenetelmiä (koska pyrimetamiini on "raskauskategorian C" tuote).
- Imettävillä naisilla, koska imeväisille saattaa aiheutua vakavia haittavaikutuksia.
- Hedelmälliset miehet, jotka eivät halua harjoittaa ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana.
- Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia.
- Tunnetut yliherkkyysreaktiot, intoleranssi tai haittavaikutukset pyrimetamiinille tai inaktiivisille aineosille (maissi- ja perunatärkkelys, laktoosi ja magnesiumstearaatti).
- Todiste systeemisestä infektiosta tai kuka tahansa, joka ei tutkijan mielestä soveltuisi tutkimukseen.
- Testi positiivinen HIV:lle.
- Testi on positiivinen hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n varalta.
- Potilaat, joilla on ollut kouristuksia, koska nämä potilaat ovat erittäin herkkiä pyrimetamiinin hermostotoksisille vaikutuksille.
- Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa muuta tutkimushoitoa mihin tahansa indikaatioon viimeisten 4 viikon aikana ennen pyrimetamiinihoidon aloittamista.
- Kaikentyyppisen syövän historia, koska pyrimetamiini voi olla syöpää aiheuttava.
- Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa immunoterapiaa viimeisten 4 viikon aikana ennen pyrimetamiinihoidon aloittamista.
- Potilaiden, jotka saavat antifoliolääkkeitä ja myelosuppressioon liittyviä lääkkeitä, tai potilaiden, jotka saavat lääkkeitä yhdessä pyrimetamiinin kanssa, on raportoitu aiheuttavan jonkinasteista hepatotoksisuutta:
- Mikä tahansa tila tai poikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa potilaiden turvallisuuden.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Tehtävätehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: 4 annostasoa
Pyrimetamiinia 6,25, 12,5, 25 ja 37,5 mg/vrk arvioidaan peräkkäin alkaen 6,25 mg:sta/vrk.
Annoksen nostaminen 6,25 mg:sta 12,5 mg:aan/vrk ja 12,5 mg:sta 25 mg:aan/vrk ei tapahdu ennen kuin kaikkia edellisen annoskohortin potilaita on hoidettu 4 viikon ajan ja kunnes tulokset on saatu 4 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen. eivät paljasta myrkyllisyyttä.
Lisäksi nostaminen annoksesta 25 mg/vrk tasolle 37,5 mg/vrk ei tapahdu ennen kuin kaikkia potilaita 25 mg/vrk -kohortissa on hoidettu 8 viikon ajan ja kunnes tulokset, jotka on saatu 4 viikkoa 8 viikon hoidon jälkeen, eivät paljasta toksisuutta. .
Annoksen nostaminen katsotaan täydelliseksi, jos kahdella potilaalla ilmenee asteen 3 haittavaikutus (AE) tai jos 1 potilas kokee asteen 4 haittavaikutuksen tietyssä kohortissa.
|
Pyrimetamiinia annetaan PO kerran päivässä 8 peräkkäisen viikon ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Ensisijainen tulosmittari on turvallisuus ja siedettävyys, jotka perustuvat tavanomaisiin laboratorio- ja kliinisiin arviointeihin.
Aikaikkuna: Ensisijainen tulosmitta, joka on turvallisuus ja siedettävyys, arvioidaan viikoittain 8 viikon hoitojakson aikana ja kahdesti viikossa 4 viikon hoidon jälkeisenä aikana.
|
Ensisijainen tulosmitta, joka on turvallisuus ja siedettävyys, arvioidaan viikoittain 8 viikon hoitojakson aikana ja kahdesti viikossa 4 viikon hoidon jälkeisenä aikana.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Toissijainen tulosmitta on arvioida muutoksia β-heksosaminidaasi A- ja B-aktiivisuuksissa plasmassa ja perifeerisen veren leukosyyteissä.
Aikaikkuna: Toissijainen tulosmittaus arvioidaan viikoittain 4 viikon hoitojakson aikana ja 4 viikon hoidon jälkeisen jakson lopussa.
|
Toissijainen tulosmittaus arvioidaan viikoittain 4 viikon hoitojakson aikana ja 4 viikon hoidon jälkeisen jakson lopussa.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Lysosomaaliset varastointitaudit
- Lipidiaineenvaihduntahäiriöt
- Aivosairaudet, aineenvaihdunta
- Aivosairaudet, Metaboliset, Synnynnäiset
- Sfingolipidoosit
- Lysosomaaliset varastoinnin sairaudet, hermosto
- Lipidoosit
- Lipidiaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Gangliosidoosit
- Gangliosidoosit, GM2
- Tay-Sachsin tauti
- Sandhoffin tauti
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- Malarialääkkeet
- Foolihappoantagonistit
- Pyrimetamiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 3448
- CL-Pyrimethamine-001
- FDA OPD Grant: FD-R-03448-01
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .