Eine Phase-I-Studie zu Pyrimethamin bei Patienten mit GM2-Gangliosidose

Einschlusskriterien:

• Biochemisch und genetisch bestätigte Diagnose einer GM2-Gangliosidose, verursacht durch β-Hexosaminidase-Mangel, resultierend aus Mutationen in den HEX-A- oder HEX-B-Genen, die in früheren Zellkulturexperimenten gezeigt wurde, dass sie auf die Behandlung mit Pyrimethamin anspricht (Maegawa et al. 2006).
• Sie müssen mindestens 18 Jahre alt sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
• Kann die Anforderungen des Studienprotokolls verstehen und kooperieren.
• Geistig kompetent, fähig zu verstehen und bereit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
• Kann zum teilnehmenden Studienzentrum reisen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen anerkannte Verhütungsmethoden anwenden und innerhalb von 2 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben.
• Fruchtbare Männer müssen während des Studienzeitraums wirksame Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Unfruchtbarkeit vor.
• Laborwerte ≤ 2 Wochen vor der Randomisierung müssen im akzeptablen Bereich liegen.
• Körpergewicht >40 kg (88 Pfund).

Ausschlusskriterien:

• Schwere medizinische Erkrankung, schwere Herzerkrankung, die das Toxizitätsrisiko der Patienten erhöhen würde.
• Jede hämatologische oder verwandte Anomalie, insbesondere Megaloblastenanämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, atrophische Glossitis, Hämaturie und Störungen des Herzrhythmus, pulmonale Eosinophilie usw.
• Jede aktive unkontrollierte Blutung und alle Patienten mit einer Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre).
• Möglicher Folatmangel, wie z. B. Personen mit Malabsorptionssyndrom, Alkoholismus oder Schwangerschaft, und Personen, die eine Therapie (z. B. Phenytoin) erhalten, die den Folatspiegel beeinflusst.
• Jede komplexe Krankheit, die die Behandlungsbewertung verfälschen kann.
• Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmittel anwenden (da Pyrimethamin ein Produkt der „Schwangerschaftskategorie C“ ist).
• Stillende Frauen wegen der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen.
• Fruchtbare Männer, die während der Studienzeit keine Verhütungsmethoden anwenden wollten.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen, Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen auf Pyrimethamin oder die inaktiven Bestandteile (Mais- und Kartoffelstärke, Lactose und Magnesiumstearat).
• Hinweise auf eine systemische Infektion oder Personen, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht für die Studie geeignet wären.
• Test positiv auf HIV.
• Test positiv auf Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, da diese Patienten sehr anfällig für die Nervensystemtoxizität von Pyrimethamin sind.
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Pyrimethamin-Behandlung eine andere Prüfbehandlung für eine beliebige Indikation erhalten haben.
• Eine Vorgeschichte von Krebs jeglicher Art, da Pyrimethamin krebserregend sein kann.
• Patienten, die in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Pyrimethamin eine Immuntherapie jeglicher Art erhalten haben.
• Es wurde berichtet, dass Patienten, die Antifolika und Arzneimittel im Zusammenhang mit Myelosuppression erhalten, oder Patienten, die Arzneimittel erhalten, in Kombination mit Pyrimethamin ein gewisses Maß an Hepatotoxizität hervorrufen:
• Alle Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.