Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Faza I badania pirymetaminy u pacjentów z gangliozydozą GM2

21 lutego 2013 zaktualizowane przez: Exsar Corporation

Randomizowane badanie kliniczne fazy I z eskalacją dawki, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, pirymetaminy u pacjentów dotkniętych przewlekłą gangliozydozą GM2 (warianty Tay-Sachs lub Sandhoff)

Dorosła choroba Tay-Sachsa i choroby Sandhoffa są spowodowane niedoborem enzymu zwanego β-heksozoaminidazą A, w skrócie Hex A. Enzym ten znajduje się w określonym elemencie komórkowym, zwanym lizosomami, wewnątrz komórek mózgowych. Powodem, dla którego Hex A u pacjentów z chorobą Dorosłego Tay-Sachsa lub chorobą Sandhoffa jest niedobór, jest to, że enzym ten przeszedł mutację, w wyniku czego nie działa zbyt dobrze. U zdrowych ludzi Hex A skutecznie rozkłada GM2-gangliozyd, który jest produktem ubocznym komórek naszego organizmu. Jednak pacjenci z chorobą Dorosłego Taya-Sachsa lub chorobą Sandhoffa nie mogą skutecznie rozkładać GM2-gangliozydu w organizmie. Dlatego ci pacjenci mają wysoki poziom tego produktu ubocznego w komórkach mózgowych, co powoduje, że mózg nie jest w stanie normalnie funkcjonować.

Istnieje lek o nazwie pirymetamina. Lek ten jest stosowany przez lekarzy w leczeniu określonych rodzajów infekcji zwanych malarią i toksoplazmozą. Nasze laboratoryjne badania z użyciem probówek wykazały, że pirymetamina może pomóc enzymowi Hex A w normalnym funkcjonowaniu. Jeśli Hex A może normalnie funkcjonować w obecności pirymetaminy, ten lek powinien być w stanie przywrócić nieprawidłowe działanie mózgu tych pacjentów, ponieważ Hex A może teraz skutecznie rozkładać GM2-gangliozyd z leczeniem pirymetaminą.

Chociaż wyniki badań laboratoryjnych w probówkach są obiecujące, a pirymetamina powinna teoretycznie przywrócić funkcje mózgu tych pacjentów, nie wiemy, czy pirymetamina jest bezpieczna i czy faktycznie zadziałałaby u pacjentów. To badanie jest pierwszym badaniem (badanie fazy I) testowania pirymetaminy w leczeniu chorób Tay-Sachsa i Sandhoffa u dorosłych. Celem tego badania jest sprawdzenie, czy pirymetamina jest bezpieczna u tych pacjentów i czy może przywrócić funkcję mózgu tych pacjentów.

Przegląd badań

Status

Wycofane

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Dorosły Tay-Sachs (TSD) i choroba Sandhoffa (SD) wynikają z niedoboru lizosomalnej heterodimerycznej β-heksozoaminidazy A (Hex A, αβ). Zaburzenia te charakteryzują się postępującym pogorszeniem neurologicznym, które wpływa głównie na funkcje motoryczne, mózgowe i rdzeniowo-móżdżkowe. Dotykają mniej niż 1000 osób w Stanach Zjednoczonych. Nie ma skutecznego leczenia tych chorób.

Istotne dowody potwierdzają model choroby dla TSD i SD, który przypisuje patologię zmniejszonym lub nieobecnym poziomom Hex A w neuronalnych lizosomach mózgu. Problemem w GM2 - gangliozydozie jest niezdolność komórki do metabolizowania gangliozydów GM2. Kiedy resztkowa aktywność Hex A spada poniżej krytycznego poziomu progowego, napływ gangliozydu GM2 do lizosomu (miejsce aktywności Hex A) przekracza szybkość degradacji i nadmiar substratu stale się gromadzi. W konsekwencji lizosomy zwiększają rozmiar i liczbę, powodując chorobę spichrzeniową.

Większość mutacji w Hex A wpływa na zdolność enzymu do uzyskania i/lub zachowania natywnego trójwymiarowego fałdu w retikulum endoplazmatycznym (ER), gdzie przeprowadzana jest wewnątrzkomórkowa kontrola jakości w celu zatrzymania i degradacji wadliwych enzymów. Chaperony farmakologiczne (PC) to małe cząsteczki, które mogą stabilizować natywną konformację zmutowanego enzymu w ER i pozwalają mu uciec z systemu kontroli jakości ER i związanej z nim ścieżki degradacji (ERAD). PC mają potencjał, by działać jak leki, gdy mogą ustabilizować natywną konformację zmutowanego enzymu.

W 2006 r. ExSAR złożył wniosek do FDA o nadanie pirymetaminy (pirymetaminy) statusu leku sierocego do leczenia pacjentów dotkniętych późnym początkiem gangliozydozy GM2. Wniosek oczekuje na pozytywny wynik badań klinicznych. Pirymetamina jest lekiem zatwierdzonym przez FDA, który z łatwością przechodzi przez barierę krew-mózg (BBB). Obecnie jest stosowany w leczeniu malarii i toksoplazmozy. Nasze badania komórkowe in vitro z fibroblastami od tych pacjentów pokazują, że pirymetamina może działać jako PC dla Hex A i podnosić wewnątrzkomórkowe poziomy Hex A. Nasza hipoteza jest taka, że ​​pirymetamina podawana dorosłym pacjentom z TSD i SD może poprawić funkcje neurologiczne i zdrowie.

Nadrzędnym celem projektu jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji leku. Najpierw przeprowadzamy badanie fazy I, które jest obecnym badaniem, z użyciem pirymetaminy w leczeniu pacjentów dotkniętych gangliozydozą GM2. Zmierzone zostaną również aktywności Hex A i B (αβ) w osoczu i leukocytach krwi obwodowej. Hipotezy robocze fazy I badania są takie, że pirymetamina podawana zgodnie ze schematem badania będzie tolerowana i bezpieczna oraz spowoduje zwiększenie poziomu Hex A we krwi i mózgu.

Typ studiów

Interwencyjne

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children
  • Stany Zjednoczone
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10016
        • New York University, School of Medicine, Department of Neurology
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Stany Zjednoczone, 44106
        • University Hospitals of Cleveland

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

16 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Biochemicznie i genetycznie potwierdzona diagnoza gangliozydozy GM2 spowodowanej niedoborem β-heksozoaminidazy wynikającej z mutacji w genach HEX-A lub HEX-B, która, jak wykazano, reaguje na leczenie pirymetaminą we wcześniejszych eksperymentach z hodowlami komórkowymi (Maegawa et al. 2006).
  • Aby wziąć udział w badaniu, należy mieć ukończone 18 lat.
  • Potrafi zrozumieć i współpracować z wymaganiami protokołu badania.
  • Sprawny umysłowo, zdolny do zrozumienia i gotowy do podpisania formularza świadomej zgody.
  • Możliwość dojazdu do ośrodka uczestniczącego w badaniu.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować akceptowane metody antykoncepcji i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 2 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  • Płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie badania, chyba że istnieje udokumentowana niepłodność.
  • Wartości laboratoryjne ≤2 tygodnie przed randomizacją muszą mieścić się w dopuszczalnym zakresie.
  • Masa ciała > 40 kg (88 funtów).

Kryteria wyłączenia:

  • Poważna choroba medyczna, poważna choroba serca, która zwiększa ryzyko toksyczności u pacjentów.
  • Wszelkie nieprawidłowości hematologiczne lub pokrewne, zwłaszcza niedokrwistość megaloblastyczna, leukopenia, małopłytkowość, pancytopenia, zanikowe zapalenie języka, krwiomocz i zaburzenia rytmu serca, eozynofilia płucna itp.
  • Jakiekolwiek aktywne niekontrolowane krwawienie i wszyscy pacjenci ze skazą krwotoczną (np. czynna choroba wrzodowa).
  • Możliwy niedobór kwasu foliowego, taki jak osoby z zespołem złego wchłaniania, alkoholizmem lub ciążą oraz osoby otrzymujące terapię (taką jak fenytoina) wpływającą na poziom kwasu foliowego.
  • Każda złożona choroba, która może utrudniać ocenę leczenia.
  • Kobiety w ciąży lub kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (ponieważ pirymetamina jest produktem „Ciąża kategorii C”).
  • Karmiące samice ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.
  • Płodni mężczyźni niechętni do stosowania metod antykoncepcji w okresie badania.
  • Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu.
  • Znane reakcje nadwrażliwości, nietolerancja lub reakcje niepożądane na pirymetaminę lub na składniki nieaktywne (skrobia kukurydziana i ziemniaczana, laktoza i stearynian magnezu).
  • Dowód zakażenia ogólnoustrojowego lub kogokolwiek, kto w opinii badacza nie nadawałby się do badania.
  • Test pozytywny na obecność wirusa HIV.
  • Pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.
  • Pacjenci z drgawkami w wywiadzie, ponieważ ci pacjenci są bardzo podatni na toksyczne działanie pirymetaminy na układ nerwowy.
  • Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leczenie eksperymentalne z dowolnego wskazania w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia pirymetaminą.
  • Historia raka dowolnego typu, ponieważ pirymetamina może być rakotwórcza.
  • Pacjenci, którzy otrzymywali jakąkolwiek immunoterapię w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia pirymetaminą.
  • Zgłaszano, że pacjenci otrzymujący leki przeciwfolikowe i leki powodujące mielosupresję lub pacjenci otrzymujący leki stosowane w połączeniu z pirymetaminą wywołują pewien stopień hepatotoksyczności:
  • Każdy stan lub nieprawidłowość, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przypisanie czynnikowe
  • Maskowanie: Poczwórny

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Aktywny komparator: 4 poziomy dawki
Pirymetamina w dawkach 6,25, 12,5, 25 i 37,5 mg/dzień będzie oceniana sekwencyjnie, zaczynając od 6,25 mg/dzień. Zwiększenie dawki z 6,25 mg/dobę do 12,5 mg/dobę oraz z 12,5 mg/dobę do 25 mg/dobę nie nastąpi, dopóki wszyscy pacjenci z kohorty poprzedniej dawki nie będą leczeni przez 4 tygodnie i do czasu uzyskania wyników 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia nie wykazują toksyczności. Ponadto zwiększenie dawki z 25 mg/dobę do 37,5 mg/dobę nie będzie skuteczne, dopóki wszyscy pacjenci z grupy 25 mg/dobę nie będą leczeni przez 8 tygodni, a wyniki uzyskane po 4 tygodniach od 8-tygodniowego leczenia nie wykażą toksyczności . Zwiększenie dawki uważa się za zakończone, jeśli u 2 pacjentów wystąpi zdarzenie niepożądane (AE) stopnia 3 lub jeśli u 1 pacjenta wystąpi zdarzenie niepożądane stopnia 4 w określonej kohorcie.
Lek: Pirymetamina
Pirymetamina będzie podawana PO raz dziennie przez 8 kolejnych tygodni.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Ramy czasowe
Podstawową miarą wyniku jest bezpieczeństwo i tolerancja, w oparciu o konwencjonalne oceny laboratoryjne i kliniczne.
Ramy czasowe: Podstawowa miara wyniku, czyli bezpieczeństwo i tolerancja, będzie oceniana co tydzień podczas 8-tygodniowego okresu leczenia i co dwa tygodnie podczas 4-tygodniowego okresu po leczeniu.
Podstawowa miara wyniku, czyli bezpieczeństwo i tolerancja, będzie oceniana co tydzień podczas 8-tygodniowego okresu leczenia i co dwa tygodnie podczas 4-tygodniowego okresu po leczeniu.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Ramy czasowe
Drugorzędną miarą wyniku jest ocena zmian aktywności β-heksozoaminidazy A i B w osoczu i leukocytach krwi obwodowej.
Ramy czasowe: Drugorzędna miara wyniku będzie oceniana co tydzień podczas 4-tygodniowego okresu leczenia i na koniec 4-tygodniowego okresu po leczeniu.
Drugorzędna miara wyniku będzie oceniana co tydzień podczas 4-tygodniowego okresu leczenia i na koniec 4-tygodniowego okresu po leczeniu.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Exsar Corporation

Współpracownicy

The Hospital for Sick Children
NYU Langone Health
University Hospitals Cleveland Medical Center

Śledczy

  • Krzesło do nauki: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 maja 2008

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 marca 2010

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

15 maja 2008

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

16 maja 2008

Pierwszy wysłany (Oszacować)

19 maja 2008

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

25 lutego 2013

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

21 lutego 2013

Ostatnia weryfikacja

1 lutego 2013

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 3448
  • CL-Pyrimethamine-001
  • FDA OPD Grant: FD-R-03448-01

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na G(M2) Gangliozyd

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Dominican Republic

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

3
Subskrybuj