Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie fáze I pyrimetaminu u pacientů s GM2 gangliosidózou

21. února 2013 aktualizováno: Exsar Corporation

Dávkově eskalovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná klinická studie fáze I s pyrimetaminem u pacientů postižených chronickou GM2 gangliosidózou (Tay-Sachsovy nebo Sandhoffovy varianty)

Dospělá Tay-Sachsova choroba a Sandhoffova choroba jsou způsobeny nedostatkem enzymu zvaného β-hexosaminidáza A nebo zkráceně Hex A. Tento enzym se nachází v určité buněčné složce, nazývané lysozomy, uvnitř mozkových buněk. Důvod, proč je Hex A pacientů s dospělou Tay-Sachsovou chorobou nebo Sandhoffovou chorobou nedostatečný, je ten, že tento enzym prošel mutací, což má za následek, že nefunguje příliš dobře. U zdravých lidí Hex A účinně štěpí GM2-gangliosid, který je vedlejším produktem buněk našeho těla. Pacienti s dospělou Tay-Sachsovou chorobou nebo Sandhoffovou chorobou však nemohou účinně štěpit GM2-gangliosid v těle. Proto mají tito pacienti vysokou hladinu tohoto vedlejšího produktu v mozkových buňkách, což způsobuje, že mozek není schopen normálně fungovat.

Existuje lék zvaný Pyrimethamin. Tento lék používají lékaři k léčbě specifických typů infekcí nazývaných malárie a toxoplazmóza. Naše laboratorní studie zkumavek ukázaly, že pyrimethamin může pomoci enzymu Hex A fungovat normálním způsobem. Pokud může Hex A fungovat normálně v přítomnosti pyrimethaminu, tento lék by měl být schopen obnovit mozkovou poruchu těchto pacientů, protože Hex A nyní může účinně štěpit GM2-gangliosid léčbou pyrimetaminem.

Přestože jsou výsledky laboratorních studií na zkumavce slibné a pyrimethamin by měl teoreticky obnovit mozkové funkce těchto pacientů, nevíme, zda je pyrimethamin bezpečný nebo zda by u pacientů skutečně fungoval. Tato studie je první studií (studie fáze I) testování pyrimetaminu k léčbě dospělých Tay-Sachsových a Sandhoffových chorob. Cílem této studie je zjistit, zda je pyrimethamin u těchto pacientů bezpečný, a zjistit, zda může obnovit mozkovou funkci těchto pacientů.

Přehled studie

Postavení

Staženo

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Dospělí Tay-Sachsova (TSD) a Sandhoffova choroba (SD) jsou důsledkem deficitu lysozomální heterodimerní β-hexosaminidázy A (Hex A, αβ). Tyto poruchy jsou charakterizovány progresivním neurologickým zhoršováním, které postihuje především motorickou, mozkovou a spinocerebelární funkci. Postihují méně než 1000 lidí ve Spojených státech. Na tato onemocnění neexistuje účinná léčba.

Podstatné důkazy podporují model onemocnění pro TSD a SD, který připisuje patologii sníženým nebo chybějícím hladinám Hex A v neuronálních lysozomech mozku. Problémem u GM2 – gangliosidózy je neschopnost buňky metabolizovat GM2 gangliosidy. Když zbytková aktivita Hex A klesne pod kritickou prahovou úroveň, příliv gangliosidu GM2 do lysozomu (místo aktivity Hex A) překročí rychlost degradace a nadbytek substrátu se nepřetržitě hromadí. V důsledku toho se lysozomy zvětšují ve velikosti a počtu, což vede ke vzniku střádavého onemocnění.

Většina mutací v Hex A ovlivňuje schopnost enzymu získat a/nebo zachovat svůj nativní 3-rozměrný záhyb v endoplazmatickém retikulu (ER), kde se provádí intracelulární kontrola kvality za účelem udržení a degradace defektních enzymů. Farmakologické chaperony (PC) jsou malé molekuly, které mohou stabilizovat nativní konformaci mutantního enzymu v ER a umožnit mu uniknout systému kontroly kvality ER a jeho přidružené degradační cestě (ERAD). PC mají potenciál působit jako léky, když mohou stabilizovat nativní konformaci mutantního enzymu.

V roce 2006 ExSAR požádala FDA o označení léku pro vzácná onemocnění pro pyrimethamin (Pyrimethamin) pro léčbu pacientů postižených GM2-gangliosidózou s pozdním nástupem. Aplikace čeká na pozitivní výsledek klinických studií. Pyrimethamin je lék schválený FDA, který snadno prochází hematoencefalickou bariérou (BBB). V současnosti se používá k léčbě malárie a toxoplazmózy. Naše in vitro studie na buňkách s fibroblasty od těchto pacientů ukazují, že pyrimethamin může fungovat jako PC pro Hex A a zvyšovat intracelulární hladiny Hex A. Naší hypotézou je, že pyrimethamin podávaný dospělým pacientům s TSD a SD může zlepšit neurologické funkce a zdraví.

Nadměrným cílem projektu je posoudit bezpečnost a snášenlivost léku. Nejprve provádíme studii fáze I, což je současná studie, s použitím pyrimethaminu k léčbě pacientů postižených GM2-gangliosidózou. Budou také měřeny aktivity hex A a B (αβ) v plazmě a leukocytech periferní krve. Pracovní hypotézy studie fáze I jsou, že pyrimethamin podávaný podle režimu studie bude tolerován a bezpečný a povede ke zvýšení hladin Hex A v krvi a mozku.

Typ studie

Intervenční

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Division of Clinical & Metabolic Genetics, Hospital for Sick Children
  • Spojené státy
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10016
        • New York University, School of Medicine, Department of Neurology
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44106
        • University Hospitals of Cleveland

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Biochemicky a geneticky potvrzená diagnóza GM2 Gangliosidóza způsobená deficitem β-hexosaminidázy vyplývající z mutací v genech HEX-A nebo HEX-B, u které bylo prokázáno, že reaguje na léčbu pyrimethaminem v předchozích experimentech s buněčnými kulturami (Maegawa et al. 2006).
  • Pro účast ve studii musí být starší 18 let.
  • Dokáže porozumět požadavkům studijního protokolu a spolupracovat s nimi.
  • Duševně způsobilý, má schopnost porozumět a ochotu podepsat formulář informovaného souhlasu.
  • Schopnost cestovat na zúčastněné místo studie.
  • Ženy ve fertilním věku musí používat uznávané antikoncepční metody a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 2 dnů před zahájením léčby.
  • Plodní muži musí během období studie používat účinné antikoncepční metody, pokud neexistuje dokumentace neplodnosti.
  • Laboratorní hodnoty ≤ 2 týdny před randomizací musí být v přijatelném rozmezí.
  • Tělesná hmotnost > 40 kg (88 liber).

Kritéria vyloučení:

  • Závažné zdravotní onemocnění, významné srdeční onemocnění, které by zvýšilo riziko toxicity u pacientů.
  • Jakákoli hematologická nebo související abnormalita, zejména megaloblastická anémie, leukopenie, trombocytopenie, pancytopenie, atrofická glositida, hematurie a poruchy srdečního rytmu, plicní eozinofilie atd.
  • Jakékoli aktivní nekontrolované krvácení a všichni pacienti s krvácivou diatézou (např. aktivní peptický vřed).
  • Možný nedostatek folátu, jako jsou jedinci s malabsorpčním syndromem, alkoholismem nebo těhotenstvím a ti, kteří dostávají terapii (jako je fenytoin) ovlivňující hladiny folátu.
  • Jakékoli komplexní onemocnění, které může zmařit hodnocení léčby.
  • Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivé prostředky antikoncepce (protože pyrimethamin je produkt „těhotenské kategorie C“).
  • Kojící ženy kvůli možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí.
  • Plodní muži neochotní používat antikoncepční metody během období studie.
  • Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.
  • Známé reakce přecitlivělosti, nesnášenlivost nebo nežádoucí reakce na pyrimethamin nebo na neaktivní složky (kukuřičný a bramborový škrob, laktóza a stearát hořečnatý).
  • Důkaz systémové infekce nebo kohokoli, kdo by podle názoru zkoušejícího nebyl pro studii vhodný.
  • Pozitivní test na HIV.
  • Test pozitivní na hepatitidu B nebo hepatitidu C.
  • Pacienti s křečovými poruchami v anamnéze, protože tito pacienti jsou velmi citliví na toxicitu pyrimethaminu pro nervový systém.
  • Pacienti, kteří během posledních 4 týdnů před zahájením léčby pyrimetaminem dostávají jakoukoli jinou hodnocenou léčbu z jakékoli indikace.
  • Anamnéza rakoviny jakéhokoli typu, protože pyrimethamin může být karcinogenní.
  • Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii jakéhokoli typu během posledních 4 týdnů před zahájením léčby pyrimetaminem.
  • U pacientů užívajících antifolika a léky související s myelosupresí nebo u pacientů užívajících léky v kombinaci s pyrimethaminem bylo hlášeno, že vyvolávají určitý stupeň hepatotoxicity:
  • Jakýkoli stav nebo abnormalita, která může podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacientů.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Faktorové přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: 4 úrovně dávkování
Pyrimethamin v dávkách 6,25, 12,5, 25 a 37,5 mg/den bude hodnocen postupně, počínaje 6,25 mg/den. Eskalace z 6,25 mg/den na 12,5 mg/den a z 12,5 mg/den na 25 mg/den se neprovede, dokud nebudou všichni pacienti v předchozí dávkové kohortě léčeni po dobu 4 týdnů a dokud nebudou výsledky získány 4 týdny po zahájení léčby neprokazují toxicitu. Eskalace z 25 mg/den na 37,5 mg/den se navíc neprovede, dokud nebudou všichni pacienti v kohortě 25 mg/den léčeni po dobu 8 týdnů a dokud výsledky získané 4 týdny po 8týdenní léčbě neodhalí toxicitu . Eskalace dávky se považuje za dokončenou, pokud se u 2 pacientů vyskytne nežádoucí příhoda 3. stupně (AE) nebo pokud se u 1 pacienta v určité kohortě vyskytne AE 4. stupně.
Lék: Pyrimethamin
Pyrimethamin bude podáván PO jednou denně po dobu 8 po sobě jdoucích týdnů.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Primárním výsledným měřítkem je bezpečnost a snášenlivost na základě konvenčních laboratorních a klinických hodnocení.
Časové okno: Primární výsledná míra, kterou je bezpečnost a snášenlivost, bude hodnocena týdně během 8týdenního léčebného období a dvakrát týdně během 4týdenního období po léčbě.
Primární výsledná míra, kterou je bezpečnost a snášenlivost, bude hodnocena týdně během 8týdenního léčebného období a dvakrát týdně během 4týdenního období po léčbě.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Sekundárním výsledným měřítkem je hodnocení změn v aktivitách β-hexosaminidázy A a B v plazmě a leukocytech periferní krve.
Časové okno: Míra sekundárního výsledku bude hodnocena týdně během 4týdenního období léčby a na konci 4týdenního období po léčbě.
Míra sekundárního výsledku bude hodnocena týdně během 4týdenního období léčby a na konci 4týdenního období po léčbě.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Exsar Corporation

Spolupracovníci

The Hospital for Sick Children
NYU Langone Health
University Hospitals Cleveland Medical Center

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Bijan Almassian, Ph.D., ExSAR Corporation

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. května 2008

Primární dokončení (Aktuální)

1. března 2010

Termíny zápisu do studia

První předloženo

15. května 2008

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

16. května 2008

První zveřejněno (Odhad)

19. května 2008

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

25. února 2013

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. února 2013

Naposledy ověřeno

1. února 2013

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 3448
  • CL-Pyrimethamine-001
  • FDA OPD Grant: FD-R-03448-01

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit