TNF の機能的意味

気道が空気毒素にさらされると、成人と幼児の両方に一時的かつ可逆的な気道損傷が生じます。 高酸化物質コミュニティ内に住む小児が繰り返し曝露されると、肺の成長と肺機能の障害が生じ、気道上皮組織の再構築が起こることも示唆されています。 完全に正常/健康な気道では、都市部に遍在する大気汚染物質であるオゾン (O3) にさらされると、上皮透過性の増加、好中球浸潤、気管支の過敏性を特徴とする炎症反応が誘発されます。 多面発現性炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子 (Tnf) をヒトが吸入すると、気管支気道の過敏性 (AHR) と好中球の流入という、ほぼ同じ反応が引き起こされます。 研究室環境での O3 への制御された曝露を使用して、我々は最近、TNF 遺伝子 (-308) の遺伝的一塩基多型 (SNP) と、O3 への曝露後の 24 時間以内のメタコリンに対する AHR の発症との関連性を確立しました。 。 健康な人間の研究グループ (n=137) では、一般的な TNF (-308) SNP の存在が、周囲濃度の O3 (220 ppb) に対する感受性を与えることが判明しました。この濃度は夏の間、米国の多くの都市で頻繁に発生します。 ): 民族別に階層化されており、TNF (-308) SNP のマイナー対立遺伝子についてホモ接合性 (A/A) またはヘテロ接合性 (G/A) であった白人被験者は、O3 後にメタコリンに対する感受性を発現する可能性が比較して 2 倍高かった野生型の主要対立遺伝子 (G/G) ハプロタイプを持つ被験者に。

文献報告は、TNF(-308) 多型が TNF 遺伝子転写の増加および Tnf サイトカイン産生の増加と関連していることを示唆しています。 しかし、この一般的な TNF 多型の機能的重要性は依然として不明です。さらに、肺における TNF(-308) 多型の機能的意味は未開発のままです。 我々は、TNF(-308) プロモーター多型のマイナー対立遺伝子についてホモ接合性 (A/A) またはヘテロ接合性 (G/A) のいずれかの被験者が、細胞炎症および前駆体分泌の増加を含む、O3 に対する表現型反応の増強を示すだろうと仮説を立てています。炎症サイトカイン、常在肺胞マクロファージの活性化の亢進、気管支の感受性の変化により、AHR が引き起こされます。

私たちの研究計画は、人間の宿主因子と典型的な大気汚染物質であるオゾンへの曝露との間の相互作用を機構的に調査するように設計されています。 この研究計画は、炎症性気道疾患の主要な特徴である気道過敏性の開始に対するTNF遺伝子の共通SNPの機能的寄与をさらに拡張し、明確に割り当てることを可能にするものである。