Funktionelle Implikationen von TNF

Die Einwirkung von Luftgiften auf die Atemwege führt sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kleinkindern zu vorübergehenden und reversiblen Atemwegsschäden. Wiederholte Expositionen von Kindern, die in Gemeinschaften mit hohem Oxidationsgehalt leben, führen zu einer Beeinträchtigung des Lungenwachstums und der Lungenfunktion, und es wird auch vermutet, dass es zu einer Umgestaltung des Epithelgewebes der Atemwege kommt. In völlig normalen/gesunden Atemwegen löst die Exposition gegenüber Ozon (O3), einem allgegenwärtigen städtischen Luftschadstoff, eine Entzündungsreaktion aus, die durch eine Erhöhung der Epithelpermeabilität, neutrophile Infiltration und bronchiale Hyperreaktivität gekennzeichnet ist. Das Einatmen des pleiotropen proinflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor (Tnf) durch den Menschen führt zur Entwicklung nahezu identischer Reaktionen: Hyperreaktivität der bronchialen Atemwege (AHR) und Neutrophileneinstrom. Unter Verwendung einer kontrollierten O3-Exposition in einer Laborumgebung haben wir kürzlich einen Zusammenhang zwischen einem genetischen Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) des TNF-Gens (-308) und der Entwicklung von AHR zu Methacholin innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums nach der O3-Exposition hergestellt . In einer gesunden menschlichen Studiengruppe (n=137) wurde festgestellt, dass das Vorhandensein eines gemeinsamen TNF (-308)-SNP eine Anfälligkeit für eine Umgebungskonzentration von O3 (220 ppb) verleiht, die in vielen Städten der USA während der Sommermonate häufig erreicht wird ): Nach ethnischer Zugehörigkeit geschichtet, entwickelten kaukasische Probanden, die homozygot (A/A) oder heterozygot (G/A) für das Nebenallel des TNF (-308) SNP waren, nach O3 eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit, eine Empfindlichkeit gegenüber Methacholin zu entwickeln für Probanden mit dem Wildtyp-Hauptallel-Haplotyp (G/G).

Literaturberichte legen nahe, dass der TNF(-308)-Polymorphismus mit einer erhöhten TNF-Gentranskription und einer erhöhten Tnf-Zytokinproduktion einhergeht. Die funktionelle Bedeutung dieses häufigen TNF-Polymorphismus bleibt jedoch ungewiss; und darüber hinaus sind die funktionellen Auswirkungen des TNF(-308)-Polymorphismus in der Lunge noch unentwickelt. Wir gehen davon aus, dass Probanden, die entweder homozygot (A/A) oder heterozygot (G/A) für das Nebenallel des TNF(-308)-Promotor-Polymorphismus sind, eine Verstärkung der phänotypischen Reaktionen auf O3 zeigen werden, einschließlich: erhöhter zellulärer Entzündung und Sekretion von Prä- Entzündungszytokine, verstärkte Aktivierung residenter Alveolarmakrophagen und veränderte Bronchialempfindlichkeit, was zu AHR führt.

Unser Forschungsplan ist darauf ausgelegt, die Wechselwirkung zwischen Wirtsfaktoren des Menschen und der Exposition gegenüber dem prototypischen Luftschadstoff Ozon mechanistisch zu untersuchen. Der Forschungsplan wird den funktionellen Beitrag eines gemeinsamen SNP des TNF-Gens zur Auslösung einer Hyperreaktivität der Atemwege, einem Hauptmerkmal entzündlicher Atemwegserkrankungen, erweitern und eine klare Zuordnung ermöglichen.