Funksjonelle implikasjoner av TNF

Eksponering av luftveiene for luftgifter initierer forbigående og reversibel luftveisskade hos både voksne og små barn. Gjentatt eksponering av barn som bor i høyoksidantsamfunn fører til svekkelse av lungevekst og lungefunksjon, og ombygging av luftveisepitelvev er også foreslått å forekomme. I de helt normale/friske luftveiene induserer eksponering for ozon (O3), en allestedsnærværende luftforurensning i byer, en inflammatorisk respons som er preget av økning i epitelpermeabilitet, nøytrofil infiltrasjon og bronkial hyperreaktivitet. Menneskers innånding av den pleiotrope pro-inflammatoriske cytokintumornekrosefaktoren (Tnf) fører til utvikling av nesten identiske responser: hyperresponsivitet i bronkial luftveier (AHR) og nøytrofil tilstrømning. Ved å bruke kontrollert eksponering for O3 i laboratoriemiljø har vi nylig etablert en kobling mellom en genetisk enkeltnukleotidpolymorfisme (SNP) av TNF-genet (-308) og utviklingen av AHR til metakolin innen en 24 timers tidsramme, etter eksponering for O3 . I en sunn studiegruppe (n=137) ble tilstedeværelsen av en vanlig TNF (-308) SNP funnet å gi mottakelighet for en omgivelseskonsentrasjon av O3 (220 ppb, og ofte oppnådd i mange byer i USA i sommermånedene) ): stratifisert for etnisitet, kaukasiske forsøkspersoner som var homozygotiske (A/A) eller heterozygotiske (G/A) for den mindre allelen til TNF (-308) SNP hadde 2 ganger så stor sannsynlighet for å utvikle følsomhet for metakolin etter O3 sammenlignet med til individer med villtype, major allel (G/G) haplotype.

Litteraturrapporter antyder at TNF(-308)-polymorfismen assosieres med økt TNF-gentranskripsjon og økt Tnf-cytokinproduksjon. Imidlertid forblir den funksjonelle betydningen av denne vanlige TNF-polymorfismen usikker; og dessuten forblir de funksjonelle implikasjonene av TNF(-308) polymorfismen i lungen uutviklet. Vi antar at forsøkspersoner enten homozygotiske (A/A) eller heterozygotiske (G/A) for den mindre allelen av TNF(-308)-promoter polymorfisme, vil demonstrere forbedring i fenotypiske responser på O3 inkludert: økt cellulær betennelse og sekresjon av pre- inflammasjonscytokiner, forbedret aktivering av residente alveolære makrofager og endret bronkial følsomhet, noe som fører til AHR.

Forskningsplanen vår er utformet for å mekanisk undersøke interaksjonen mellom vertsfaktorer hos mennesker og eksponering for den prototypiske luftforurensningen, ozon. Forskningsplanen vil utvide og muliggjøre en klar tildeling av det funksjonelle bidraget til et felles SNP av TNF-gen til initiering av luftveishyperrespons, et kardinaltrekk ved inflammatorisk luftveissykdom.