Funkcjonalne implikacje TNF

Narażenie dróg oddechowych na toksyny w powietrzu inicjuje przejściowe i odwracalne uszkodzenie dróg oddechowych zarówno u dorosłych, jak iu małych dzieci. Powtarzające się narażenie dzieci mieszkających w społecznościach o wysokim stężeniu utleniaczy prowadzi do upośledzenia wzrostu i czynności płuc, a także sugeruje się przebudowę tkanek nabłonka dróg oddechowych. W całkowicie normalnych/zdrowych drogach oddechowych ekspozycja na ozon (O3), wszechobecne zanieczyszczenie powietrza miejskiego, indukuje odpowiedź zapalną, która charakteryzuje się wzrostem przepuszczalności nabłonka, naciekiem neutrofili i nadreaktywnością oskrzeli. Wdychanie przez człowieka plejotropowej prozapalnej cytokiny czynnika martwicy nowotworów (Tnf) prowadzi do rozwoju niemal identycznych odpowiedzi: nadreaktywności oskrzeli (AHR) i napływu neutrofili. Wykorzystując kontrolowaną ekspozycję na O3 w warunkach laboratoryjnych, niedawno ustaliliśmy związek między genetycznym polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) genu TNF (-308) a rozwojem AHR do metacholiny w ciągu 24 godzin po ekspozycji na O3 . W badanej grupie zdrowych ludzi (n=137) stwierdzono, że obecność powszechnie występującego TNF (-308) SNP nadaje podatność na stężenie O3 w otoczeniu (220 ppb, często osiągane w wielu miastach Stanów Zjednoczonych w miesiącach letnich ): stratyfikowani pod względem pochodzenia etnicznego, osoby rasy kaukaskiej, które były homozygotami (A/A) lub heterozygotami (G/A) pod względem mniejszego allelu TNF (-308) SNP, były 2 razy bardziej narażone na rozwinięcie wrażliwości na metacholinę po O3 w porównaniu osobnikom z haplotypem allelu głównego (G/G) typu dzikiego.

Doniesienia literaturowe sugerują, że polimorfizm TNF(-308) wiąże się ze zwiększoną transkrypcją genu TNF i zwiększoną produkcją cytokin Tnf. Jednak funkcjonalne znaczenie tego powszechnego polimorfizmu TNF pozostaje niepewne; a ponadto funkcjonalne implikacje polimorfizmu TNF(-308) w płucach pozostają nierozwinięte. Postawiliśmy hipotezę, że osobniki homozygotyczne (A/A) lub heterozygotyczne (G/A) pod względem mniejszego allelu polimorfizmu promotora TNF(-308) wykażą wzmocnienie fenotypowych odpowiedzi na O3, w tym: zwiększone zapalenie komórkowe i wydzielanie pre- cytokiny zapalne, zwiększona aktywacja rezydentnych makrofagów pęcherzykowych i zmieniona wrażliwość oskrzeli prowadząca do AHR.

Nasz plan badawczy ma na celu mechanistyczne zbadanie interakcji między czynnikami gospodarza człowieka a narażeniem na prototypowe zanieczyszczenie powietrza, ozon. Plan badawczy rozszerzy i umożliwi jasne przypisanie funkcjonalnego wkładu wspólnego SNP genu TNF do zapoczątkowania nadreaktywności dróg oddechowych, głównej cechy zapalnej choroby dróg oddechowych.