Funkční důsledky TNF

Vystavení dýchacích cest vzdušným toxinům iniciuje přechodné a reverzibilní poškození dýchacích cest u dospělých i malých dětí. Opakovaná expozice dětí žijících v komunitách s vysokým obsahem oxidantů vede k poškození růstu plic a plicních funkcí a předpokládá se také, že dojde k přestavbě epiteliálních tkání dýchacích cest. Ve zcela normálních/zdravých dýchacích cestách vyvolává expozice ozónu (O3), všudypřítomné látce znečišťující ovzduší ve městech, zánětlivou reakci, která je charakterizována zvýšením permeability epitelu, neutrofilní infiltrací a bronchiální hyperreaktivitou. Inhalace pleiotropního prozánětlivého cytokinového faktoru nádorové nekrózy (Tnf) lidmi vede k rozvoji téměř identických odpovědí: hyperreaktivita bronchiálních dýchacích cest (AHR) a příliv neutrofilů. Pomocí kontrolované expozice O3 v laboratorním prostředí jsme nedávno prokázali souvislost mezi genetickým jednonukleotidovým polymorfismem (SNP) genu TNF (-308) a rozvojem AHR na metacholin během 24 hodin po expozici O3 . Ve studijní skupině zdravých lidí (n=137) bylo zjištěno, že přítomnost běžného TNF (-308) SNP uděluje náchylnost k okolní koncentraci O3 (220 ppb a často dosahované v mnoha městech USA během letních měsíců). ): stratifikované podle etnické příslušnosti, bělošští jedinci, kteří byli homozygotní (A/A) nebo heterozygotní (G/A) pro minoritní alelu TNF (-308) SNP, měli 2krát vyšší pravděpodobnost rozvoje citlivosti na metacholin po O3 ve srovnání subjektům s haplotypem hlavní alely (G/G) divokého typu.

Literární zprávy naznačují, že polymorfismus TNF(-308) souvisí se zvýšenou transkripcí genu TNF a zvýšenou produkcí cytokinů Tnf. Funkční význam tohoto běžného polymorfismu TNF však zůstává nejistý; a navíc funkční důsledky polymorfismu TNF(-308) v plicích zůstávají nevyvinuté. Předpokládáme, že subjekty buď homozygotní (A/A) nebo heterozygotní (G/A) pro minoritní alelu polymorfismu promotoru TNF(-308), budou demonstrovat zesílení fenotypových odpovědí na O3 včetně: zvýšeného buněčného zánětu a sekrece pre- zánětlivé cytokiny, zvýšená aktivace rezidentních alveolárních makrofágů a změněná bronchiální citlivost vedoucí k AHR.

Náš výzkumný plán je navržen tak, aby mechanicky zkoumal interakci mezi hostitelskými faktory člověka a expozicí prototypu látky znečišťující ovzduší, ozónu. Výzkumný plán rozšíří a umožní jasné přiřazení funkčního příspěvku společného SNP genu TNF k iniciaci hyperreaktivity dýchacích cest, což je základní rys zánětlivého onemocnění dýchacích cest.