TNF:n toiminnalliset vaikutukset

Hengitysteiden altistuminen ilman myrkyille aiheuttaa ohimeneviä ja palautuvia hengitystievaurioita sekä aikuisille että pienille lapsille. Korkeahapettimissa yhteisöissä asuvien lasten toistuva altistuminen johtaa keuhkojen kasvun ja keuhkojen toiminnan heikkenemiseen, ja myös hengitysteiden epiteelikudosten uudelleenmuotoilua oletetaan tapahtuvan. Täysin normaaleissa/terveissä hengitysteissä altistuminen otsonille (O3), joka on kaikkialla esiintyvä kaupunkiilman saaste, aiheuttaa tulehdusreaktion, jolle on tunnusomaista epiteelin läpäisevyyden lisääntyminen, neutrofiilinen infiltraatio ja keuhkoputkien ylireaktiivisuus. Ihmisten pleiotrooppisen proinflammatorisen sytokiinin tuumorinekroositekijän (Tnf) hengittäminen johtaa lähes identtisten vasteiden kehittymiseen: keuhkoputkien hengitysteiden yliherkkyys (AHR) ja neutrofiilien sisäänvirtaus. Käyttämällä kontrolloitua O3-altistusta laboratorioympäristössä olemme äskettäin löytäneet yhteyden TNF-geenin (-308) geneettisen yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) ja AHR:n kehittymisen välillä metakoliiniksi 24 tunnin kuluessa O3-altistuksen jälkeen. . Terveen ihmisen tutkimusryhmässä (n=137) yleisen TNF:n (-308) SNP:n läsnäolon havaittiin aiheuttavan alttiutta ympäröivälle O3-pitoisuudelle (220 ppb, ja se saavutettiin usein monissa Yhdysvaltojen kaupungeissa kesäkuukausina ): ositettu etnisen alkuperän mukaan, valkoihoiset, jotka olivat homotsygoottisia (A/A) tai heterotsygoottisia (G/A) TNF:n (-308) SNP:n vähäisen alleelin suhteen, kehittyivät 2 kertaa todennäköisemmin herkkyyteen metakoliinille O3:n jälkeen verrattuna. koehenkilöille, joilla on villityypin, pääalleeli (G/G) haplotyyppi.

Kirjallisuusraportit viittaavat siihen, että TNF(-308)-polymorfismi liittyy lisääntyneeseen TNF-geenin transkriptioon ja lisääntyneeseen Tnf-sytokiinituotantoon. Tämän yleisen TNF-polymorfismin toiminnallinen merkitys on kuitenkin edelleen epävarma; ja lisäksi TNF(-308)-polymorfismin toiminnalliset vaikutukset keuhkoissa jäävät kehittymättömiksi. Oletamme, että joko homotsygoottiset (A/A) tai heterotsygoottiset (G/A) TNF(-308)-promoottoripolymorfismin pienelle alleelille osoittavat O3:n fenotyyppisten vasteiden paranemista, mukaan lukien: lisääntynyt solutulehdus ja esi- tulehdussytokiinit, lisääntynyt paikallisten alveolaaristen makrofagien aktivaatio ja muuttunut keuhkoputkien herkkyys, mikä johtaa AHR:ään.

Tutkimussuunnitelmamme on suunniteltu mekaanisesti tutkimaan ihmisen isäntätekijöiden ja prototyyppisen ilmansaasteen, otsonin, välistä vuorovaikutusta. Tutkimussuunnitelma laajentaa ja mahdollistaa TNF-geenin yhteisen SNP:n toiminnallisen vaikutuksen selkeän määrittelyn hengitysteiden hyperresponsiivisuuden, joka on tulehduksellisessa hengitystiesairaudessa tärkeä piirre, käynnistämisessä.