Implications fonctionnelles du TNF

L'exposition des voies respiratoires aux toxines de l'air provoque des lésions transitoires et réversibles des voies respiratoires chez les adultes et les jeunes enfants. Les expositions répétées d'enfants résidant dans des communautés à forte teneur en oxydant entraînent une altération de la croissance pulmonaire et de la fonction pulmonaire, et un remodelage des tissus épithéliaux des voies respiratoires est également suggéré. Dans les voies respiratoires complètement normales/saines, l'exposition à l'ozone (O3), un polluant atmosphérique urbain omniprésent, induit une réponse inflammatoire caractérisée par une augmentation de la perméabilité épithéliale, une infiltration neutrophile et une hyperréactivité bronchique. L'inhalation par l'homme du facteur de nécrose tumorale (Tnf), une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope, conduit au développement de réponses presque identiques : hyperréactivité des voies respiratoires bronchiques (AHR) et afflux de neutrophiles. En utilisant une exposition contrôlée à l'O3 dans un environnement de laboratoire, nous avons récemment établi un lien entre un polymorphisme génétique d'un seul nucléotide (SNP) du gène TNF (-308) et le développement de l'AHR à la méthacholine dans un délai de 24 h, après l'exposition à l'O3 . Dans un groupe d'étude sur des humains en bonne santé (n = 137), la présence d'un TNF commun (-308) SNP s'est avérée conférer une sensibilité à une concentration ambiante d'O3 (220 ppb, et fréquemment atteinte dans de nombreuses villes des États-Unis pendant les mois d'été ): stratifiés selon l'origine ethnique, les sujets caucasiens homozygotes (A/A) ou hétérozygotes (G/A) pour l'allèle mineur du SNP TNF (-308) étaient 2 fois plus susceptibles de développer une sensibilité à la méthacholine après O3 par rapport aux sujets porteurs de l'haplotype allèle majeur (G/G) de type sauvage.

Les rapports de la littérature suggèrent que le polymorphisme TNF(-308) s'associe à une transcription accrue du gène TNF et à une production accrue de cytokines Tnf. Cependant, la signification fonctionnelle de ce polymorphisme commun du TNF reste incertaine ; et de plus, les implications fonctionnelles du polymorphisme du TNF(-308) dans le poumon restent peu développées. Nous émettons l'hypothèse que les sujets homozygotes (A/A) ou hétérozygotes (G/A) pour l'allèle mineur du polymorphisme du promoteur TNF(-308) démontreront une amélioration des réponses phénotypiques à l'O3, notamment : une augmentation de l'inflammation cellulaire et de la sécrétion de pré- des cytokines inflammatoires, une activation accrue des macrophages alvéolaires résidents et une altération de la sensibilité bronchique, conduisant à la RHA.

Notre plan de recherche est conçu pour étudier de manière mécaniste l'interaction entre les facteurs hôtes des humains et l'exposition au polluant atmosphérique prototypique, l'ozone. Le plan de recherche élargira et permettra une attribution claire de la contribution fonctionnelle d'un SNP commun du gène TNF à l'initiation de l'hyperréactivité des voies respiratoires, une caractéristique cardinale des maladies inflammatoires des voies respiratoires.