Functionele implicaties van TNF

Blootstelling van de luchtwegen aan luchtgifstoffen leidt tot voorbijgaande en omkeerbare luchtwegbeschadigingen bij zowel volwassenen als jonge kinderen. Herhaalde blootstelling van kinderen die in gemeenschappen met een hoge oxidant wonen, leidt tot verslechtering van de longgroei en de longfunctie, en er wordt ook gesuggereerd dat het epitheelweefsel van de luchtwegen opnieuw wordt gemodelleerd. In de volkomen normale/gezonde luchtwegen veroorzaakt blootstelling aan ozon (O3), een alomtegenwoordige stedelijke luchtverontreinigende stof, een ontstekingsreactie die wordt gekenmerkt door een toename van de epitheliale permeabiliteit, neutrofiele infiltratie en bronchiale hyperreactiviteit. Inademing door mensen van de pleiotrope pro-inflammatoire cytokine tumornecrosefactor (Tnf) leidt tot de ontwikkeling van bijna identieke reacties: hyperreactiviteit van de bronchiale luchtwegen (AHR) en neutrofieleninstroom. Met behulp van gecontroleerde blootstelling aan O3 in een laboratoriumomgeving hebben we onlangs een verband gelegd tussen een genetisch enkelvoudig nucleotide polymorfisme (SNP) van het TNF-gen (-308) en de ontwikkeling van AHR tot methacholine binnen een tijdsbestek van 24 uur, na blootstelling aan O3 . In een gezonde menselijke studiegroep (n=137) bleek de aanwezigheid van een gewone TNF (-308) SNP gevoeligheid te verlenen voor een omgevingsconcentratie van O3 (220 ppb, en vaak bereikt in veel steden van de VS tijdens de zomermaanden ): gestratificeerd voor etniciteit, hadden blanke proefpersonen die homozygoot (A/A) of heterozygoot (G/A) waren voor het kleine allel van de TNF (-308) SNP een tweemaal zo grote kans om gevoeligheid voor methacholine te ontwikkelen na O3 in vergelijking met aan proefpersonen met het wildtype, major allel (G/G) haplotype.

Literatuurrapporten suggereren dat het TNF(-308)-polymorfisme geassocieerd is met verhoogde TNF-gentranscriptie en verhoogde Tnf-cytokineproductie. De functionele betekenis van dit veel voorkomende TNF-polymorfisme blijft echter onzeker; en bovendien blijven de functionele implicaties van het TNF(-308)-polymorfisme in de long onontwikkeld. We veronderstellen dat proefpersonen ofwel homozygoot (A/A) of heterozygoot (G/A) voor het kleine allel van het TNF(-308)-promoterpolymorfisme een verbetering zullen vertonen in fenotypische reacties op O3, waaronder: verhoogde cellulaire ontsteking en secretie van pre- ontstekingscytokines, verbeterde activering van residente alveolaire macrofagen en veranderde bronchiale gevoeligheid, leidend tot AHR.

Ons onderzoeksplan is ontworpen om mechanistisch de interactie tussen gastfactoren van mensen en blootstelling aan de prototypische luchtverontreinigende stof, ozon, te onderzoeken. Het onderzoeksplan zal een duidelijke toekenning mogelijk maken van de functionele bijdrage van een gemeenschappelijk SNP of TNF-gen aan de initiatie van hyperreactiviteit van de luchtwegen, een kardinaal kenmerk van inflammatoire luchtwegaandoeningen.