Funktionelle implikationer af TNF

Udsættelse af luftvejene for lufttoksiner initierer forbigående og reversibel luftvejsskade hos både voksne og små børn. Gentagne eksponeringer af børn, der bor i højoxidantsamfund, fører til svækkelse af lungevækst og lungefunktion, og ombygning af luftvejsepitelvæv foreslås også at forekomme. I de helt normale/sunde luftveje inducerer eksponering for ozon (O3), et allestedsnærværende luftforurenende stof i byerne, en inflammatorisk respons, der er karakteriseret ved stigninger i epitelpermeabilitet, neutrofil infiltration og bronkial hyperreaktivitet. Menneskers indånding af den pleiotrope pro-inflammatoriske cytokintumornekrosefaktor (Tnf) fører til udviklingen af ​​næsten identiske reaktioner: hyperresponsivitet i de bronchiale luftveje (AHR) og neutrofil influx. Ved at bruge kontrolleret eksponering for O3 i et laboratoriemiljø har vi for nylig etableret en sammenhæng mellem en genetisk enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) af TNF-genet (-308) og udviklingen af ​​AHR til methacholin inden for en 24 timers tidsramme, efter eksponering for O3 . I en rask human undersøgelsesgruppe (n=137) blev tilstedeværelsen af ​​en fælles TNF (-308) SNP fundet at give følsomhed over for en omgivende koncentration af O3 (220 ppb, og hyppigt opnået i mange byer i USA i sommermånederne ): stratificeret for etnicitet, kaukasiske forsøgspersoner, der var homozygotiske (A/A) eller heterozygotiske (G/A) for den mindre allel af TNF (-308) SNP havde 2 gange så stor sandsynlighed for at udvikle følsomhed over for methacholin efter O3 sammenlignet med til forsøgspersoner med vildtype, major allel (G/G) haplotype.

Litteraturrapporter tyder på, at TNF(-308)-polymorfien associerer med øget TNF-gentranskription og øget Tnf-cytokinproduktion. Den funktionelle betydning af denne almindelige TNF-polymorfi forbliver imidlertid usikker; og desuden forbliver de funktionelle implikationer af TNF(-308) polymorfismen i lungen uudviklede. Vi antager, at forsøgspersoner enten homozygotiske (A/A) eller heterozygotiske (G/A) for den mindre allel af TNF(-308)-promotoren polymorfi, vil demonstrere en forbedring i fænotypiske reaktioner på O3, herunder: øget cellulær inflammation og sekretion af præ- inflammationscytokiner, øget aktivering af residente alveolære makrofager og ændret bronkial følsomhed, hvilket fører til AHR.

Vores forskningsplan er designet til mekanistisk at undersøge interaktionen mellem værtsfaktorer hos mennesker og eksponering for den prototypiske luftforurenende stof, ozon. Forskningsplanen vil udvide og muliggøre en klar tildeling af det funktionelle bidrag fra et fælles SNP af TNF-gen til initieringen af ​​luftvejshyperresponsivitet, et kardinaltræk ved inflammatorisk luftvejssygdom.