Implicaciones funcionales del TNF

La exposición de las vías respiratorias a las toxinas del aire inicia una lesión transitoria y reversible de las vías respiratorias tanto en adultos como en niños pequeños. Las exposiciones repetitivas de los niños que residen en comunidades con alto contenido de oxidantes conducen a un deterioro del crecimiento y la función pulmonares, y también se sugiere que ocurra la remodelación de los tejidos epiteliales de las vías respiratorias. En las vías respiratorias completamente normales/sanas, la exposición al ozono (O3), un contaminante ubicuo del aire urbano, induce una respuesta inflamatoria que se caracteriza por aumentos en la permeabilidad epitelial, infiltración de neutrófilos e hiperreactividad bronquial. La inhalación por humanos del factor de necrosis tumoral (Tnf) de citocina proinflamatoria pleiotrópica conduce al desarrollo de respuestas casi idénticas: hiperreactividad de las vías respiratorias bronquiales (AHR) y afluencia de neutrófilos. Usando exposición controlada a O3 en un entorno de laboratorio, recientemente hemos establecido un vínculo entre un polimorfismo genético de un solo nucleótido (SNP) del gen TNF (-308) y el desarrollo de AHR a metacolina dentro de un marco de tiempo de 24 horas, posterior a la exposición a O3 . En un grupo de estudio humano sano (n=137), se encontró que la presencia de un SNP TNF (-308) común confiere susceptibilidad a una concentración ambiental de O3 (220 ppb, y se alcanza con frecuencia en muchas ciudades de los EE. UU. durante los meses de verano) ): estratificados por etnia, los sujetos caucásicos que eran homocigóticos (A/A) o heterocigóticos (G/A) para el alelo menor del SNP TNF (-308) tenían 2 veces más probabilidades de desarrollar sensibilidad a la metacolina después de O3 en comparación a sujetos con el haplotipo de alelo principal (G/G) de tipo salvaje.

Los informes de la literatura sugieren que el polimorfismo TNF (-308) se asocia con una mayor transcripción del gen TNF y una mayor producción de citoquinas Tnf. Sin embargo, el significado funcional de este polimorfismo TNF común sigue siendo incierto; y además, las implicaciones funcionales del polimorfismo TNF(-308) en el pulmón siguen sin desarrollarse. Presumimos que los sujetos homocigóticos (A/A) o heterocigóticos (G/A) para el alelo menor del polimorfismo del promotor TNF(-308), demostrarán una mejora en las respuestas fenotípicas al O3, que incluyen: aumento de la inflamación celular y secreción de pre- citocinas inflamatorias, activación mejorada de macrófagos alveolares residentes y sensibilidad bronquial alterada, lo que conduce a AHR.

Nuestro plan de investigación está diseñado para investigar mecánicamente la interacción entre los factores del huésped de los humanos y la exposición al contaminante del aire prototípico, el ozono. El plan de investigación ampliará y permitirá una asignación clara de la contribución funcional de un SNP común del gen TNF al inicio de la hiperreactividad de las vías respiratorias, una característica cardinal de la enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias.