Функциональные последствия TNF

Воздействие воздушных токсинов на дыхательные пути вызывает транзиторное и обратимое повреждение дыхательных путей как у взрослых, так и у детей младшего возраста. Повторяющееся воздействие на детей, проживающих в сообществах с высоким содержанием оксидантов, приводит к нарушению роста легких и легочной функции, а также предполагается ремоделирование эпителиальных тканей дыхательных путей. В абсолютно нормальных/здоровых дыхательных путях воздействие озона (O3), повсеместно распространенного загрязнителя городского воздуха, вызывает воспалительную реакцию, которая характеризуется увеличением проницаемости эпителия, нейтрофильной инфильтрацией и гиперреактивностью бронхов. Вдыхание человеком плейотропного провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли (Tnf) приводит к развитию почти идентичных реакций: гиперреактивности бронхиальных дыхательных путей (AHR) и притока нейтрофилов. Используя контролируемое воздействие O3 в лабораторных условиях, мы недавно установили связь между генетическим однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) гена TNF (-308) и развитием AHR к метахолину в течение 24 часов после воздействия O3. . В исследуемой группе здоровых людей (n=137) было обнаружено, что присутствие общего TNF (-308) SNP придает восприимчивость к концентрации O3 в окружающей среде (220 частей на миллиард, что часто достигается во многих городах США в летние месяцы). ): стратифицированные по этническому происхождению, европеоиды, гомозиготные (A/A) или гетерозиготные (G/A) по минорному аллелю TNF (-308) SNP, имели в 2 раза большую вероятность развития чувствительности к метахолину после O3 по сравнению с субъектам с гаплотипом основного аллеля (G/G) дикого типа.

Литературные сообщения предполагают, что полиморфизм TNF(-308) связан с повышенной транскрипцией гена TNF и повышенной продукцией цитокинов TNF. Однако функциональное значение этого распространенного полиморфизма TNF остается неопределенным; и, кроме того, функциональные последствия полиморфизма TNF(-308) в легких остаются неразвитыми. Мы предполагаем, что субъекты, гомозиготные (A/A) или гетерозиготные (G/A) по минорному аллелю полиморфизма промотора TNF(-308), будут демонстрировать усиление фенотипических ответов на O3, включая усиление клеточного воспаления и секрецию пре- воспалительные цитокины, усиление активации резидентных альвеолярных макрофагов и изменение чувствительности бронхов, что приводит к AHR.

Наш план исследования разработан для механистического изучения взаимодействия между факторами хозяина человека и воздействием прототипа загрязнителя воздуха, озона. План исследования расширит и позволит четко определить функциональный вклад общего SNP гена TNF в инициацию гиперреактивности дыхательных путей, основного признака воспалительного заболевания дыхательных путей.