Implicazioni funzionali del TNF

L'esposizione delle vie aeree alle tossine dell'aria avvia lesioni transitorie e reversibili delle vie aeree sia negli adulti che nei bambini piccoli. Esposizioni ripetute di bambini che risiedono all'interno di comunità ad alto contenuto di ossidanti portano a compromissione della crescita polmonare e della funzione polmonare e si suggerisce anche il rimodellamento dei tessuti epiteliali delle vie aeree. Nelle vie aeree completamente normali/sane, l'esposizione all'ozono (O3), un inquinante atmosferico urbano ubiquitario, induce una risposta infiammatoria caratterizzata da aumento della permeabilità epiteliale, infiltrazione neutrofila e iperreattività bronchiale. L'inalazione da parte dell'uomo della citochina proinfiammatoria pleiotropica fattore di necrosi tumorale (Tnf) porta allo sviluppo di risposte quasi identiche: iperreattività delle vie aeree bronchiali (AHR) e afflusso di neutrofili. Utilizzando l'esposizione controllata a O3 in un ambiente di laboratorio, abbiamo recentemente stabilito un legame tra un polimorfismo genetico a singolo nucleotide (SNP) del gene TNF (-308) e lo sviluppo di AHR in metacolina entro un periodo di 24 ore, dopo l'esposizione a O3 . In un gruppo di studio umano sano (n=137) è stato riscontrato che la presenza di un comune TNF (-308) SNP conferisce suscettibilità a una concentrazione ambientale di O3 (220 ppb, e frequentemente raggiunta in molte città degli Stati Uniti durante i mesi estivi ): stratificati per etnia, i soggetti caucasici che erano omozigoti (A/A) o eterozigoti (G/A) per l'allele minore del TNF (-308) SNP avevano una probabilità 2 volte maggiore di sviluppare sensibilità alla metacolina dopo O3 rispetto a soggetti con aplotipo wild-type, allele maggiore (G/G).

Rapporti di letteratura suggeriscono che il polimorfismo del TNF(-308) si associ con una maggiore trascrizione del gene del TNF e una maggiore produzione di citochine del Tnf. Tuttavia, il significato funzionale di questo comune polimorfismo del TNF rimane incerto; e inoltre, le implicazioni funzionali del polimorfismo TNF(-308) nel polmone rimangono non sviluppate. Ipotizziamo che i soggetti omozigoti (A/A) o eterozigoti (G/A) per l'allele minore del polimorfismo del promotore del TNF(-308), dimostreranno un potenziamento delle risposte fenotipiche all'O3, tra cui: aumento dell'infiammazione cellulare e secrezione di pre- citochine infiammatorie, maggiore attivazione dei macrofagi alveolari residenti e sensibilità bronchiale alterata, che porta all'AHR.

Il nostro piano di ricerca è progettato per studiare meccanicamente l'interazione tra i fattori dell'ospite degli esseri umani e l'esposizione all'inquinante atmosferico prototipo, l'ozono. Il piano di ricerca amplierà e consentirà una chiara assegnazione del contributo funzionale di un comune SNP del gene del TNF all'inizio dell'iperreattività delle vie aeree, una caratteristica cardinale della malattia infiammatoria delle vie aeree.