Implicações funcionais do TNF

A exposição das vias aéreas a toxinas do ar inicia lesões transitórias e reversíveis das vias aéreas em adultos e crianças pequenas. Exposições repetitivas de crianças que residem em comunidades altamente oxidantes levam ao comprometimento do crescimento pulmonar e da função pulmonar, e a remodelação dos tecidos epiteliais das vias aéreas também é sugerida. Nas vias aéreas completamente normais/saudáveis, a exposição ao ozônio (O3), um poluente do ar urbano ubíquo, induz uma resposta inflamatória caracterizada por aumento da permeabilidade epitelial, infiltração neutrofílica e hiper-reatividade brônquica. A inalação por humanos do fator de necrose tumoral de citocina pró-inflamatória pleiotrópica (Tnf) leva ao desenvolvimento de respostas quase idênticas: hiperresponsividade das vias aéreas brônquicas (AHR) e influxo de neutrófilos. Usando exposição controlada ao O3 em um ambiente de laboratório, estabelecemos recentemente uma ligação entre um polimorfismo genético de nucleotídeo único (SNP) do gene TNF (-308) e o desenvolvimento de AHR para metacolina em um período de 24 horas, após a exposição ao O3 . Em um grupo de estudo humano saudável (n = 137), a presença de um SNP comum de TNF (-308) conferiu suscetibilidade a uma concentração ambiente de O3 (220 ppb, e frequentemente alcançada em muitas cidades dos EUA durante os meses de verão ): estratificado por etnia, indivíduos caucasianos que eram homozigóticos (A/A) ou heterozigóticos (G/A) para o alelo menor do TNF (-308) SNP tinham 2 vezes mais probabilidade de desenvolver sensibilidade à metacolina após O3 em comparação a indivíduos com o haplótipo do alelo principal (G/G) de tipo selvagem.

Relatos da literatura sugerem que o polimorfismo TNF(-308) está associado ao aumento da transcrição do gene TNF e aumento da produção de citocinas TNF. No entanto, o significado funcional desse polimorfismo comum do TNF permanece incerto; além disso, as implicações funcionais do polimorfismo TNF(-308) no pulmão permanecem não desenvolvidas. Nossa hipótese é que indivíduos homozigóticos (A/A) ou heterozigóticos (G/A) para o alelo menor do polimorfismo do promotor TNF(-308) demonstrarão aumento nas respostas fenotípicas ao O3, incluindo: aumento da inflamação celular e secreção de pré- citocinas inflamatórias, ativação aumentada de macrófagos alveolares residentes e sensibilidade brônquica alterada, levando a AHR.

Nosso plano de pesquisa é projetado para investigar mecanicamente a interação entre os fatores hospedeiros dos seres humanos e a exposição ao protótipo do poluente do ar, o ozônio. O plano de pesquisa irá expandir e permitir uma atribuição clara da contribuição funcional de um SNP comum do gene TNF para o início da hiperresponsividade das vias aéreas, uma característica fundamental da doença inflamatória das vias aéreas.