痛みを伴う膀胱症候群/ICの患者における炎症性および収縮性タンパク質発現の変化。

IC は 1 世紀以上にわたって認識されてきましたが、その病態生理学は謎のままであり、その結果、IC の治療は大部分が経験に基づいています。 神経炎症性から自己免疫性またはおそらく感染性または毒性物質に至るまで、疾患の多数のメカニズムが仮定されています。 新しい研究では、この疾患の遺伝的根拠が示唆されていますが、ほとんどの仮説では、何らかの炎症性要素が関与しており、多くの発見がこの理論を支持しています. よく引用される仮説は、漏れやすい上皮です。 健康な膀胱は、多数のスルホン化グリコサミノグリカンと糖タンパク質から構成される薄い粘液物質である膀胱表面ムチンで覆われています。 IC 患者では、コントロールとは対照的に、IC の一部の動物モデルと同様に、この表面層の質的変化が観察されています (Lilly et al, 1990., Moskowitz et al, 1994)。 開始イベント (毒素) は、機能の変化と透過性の増加につながる可能性があります。 これにより、神経が過敏になり、アップレギュレーションが生じる可能性があります。 IC の進行には、膀胱内の感覚神経の有意なアップレギュレーションが伴うという証拠が増えています (Letourneau, 1996)。 侵害受容器線維を感作するニューロトロピンである神経成長因子（NGF）は、IC 患者の膀胱で増加することが報告され（Lowe、1997）、ウィスターラットに NGF を適用すると膀胱過活動が急激に誘発された（Chuang、2001）。 神経原性炎症の感覚神経は、中枢および末梢神経系の侵害受容性神経伝達物質であるサブスタンス P (SP) などの炎症メディエーターを分泌します。 放出されたサブスタンス P の量の増加が IC 患者の尿中に見出された (Hohenfellner, et al., 1992, Pang et al., 1995, Pang et al., 1996)。痛み (Chen et al., 1999)。 サブスタンス P および関連するタキキニン (TK) は、NK1 および NK2 受容体の刺激を通じて、泌尿生殖器、肺および胃腸管におけるさまざまな生理学的プロセスを媒介します。 選択的タキキニン受容体拮抗薬の使用を通じて得られた前臨床証拠は、内因性タキキニンが平滑筋収縮、血管拡張、水分代謝、および炎症の調節に関与していることを示しています。 最近、SP受容体NK1をコードするmRNAが、間質性膀胱炎患者の膀胱生検で増加していることが示された(Marchand et al., 1998)。 NK1R mRNA は排尿筋、尿路上皮および血管構造に見られ、内皮 NK1R は著しく増加した。 内皮細胞上の NK1R への SP の結合は、血管拡張、血漿血管外遊出、サイトカインの放出、および免疫細胞の活性化と浸潤を引き起こします。これらはすべて IC の特徴です。 NK1R ノックアウトマウスを用いた実験により、膀胱炎における NK1R の必須要件と、マスト細胞の脱顆粒と炎症を結びつける一連の事象へのこれらの受容体の関与が初めて実証されました (Saban et al., 2000)。

筋鞘の変化、およびタキキニン受容体とブラジキニン受容体の発現の変化は、慢性骨盤痛/ICの症状の伝播につながる下流のシグナル伝達イベントに大きな影響を与える可能性があります。 臨床症状と非定型炎症反応の分子調節との間の関連性を明らかにすることにより、治療のための新規かつ特定のオプションを提供できる可能性があります。 現在の提案では、膀胱の病理学、特に PBS/間質性膀胱炎の症候性複合体の研究をさらに進め、NK1R を介したシグナル伝達に対するヒト尿路上皮および排尿筋細胞の変化の影響を調査したいと考えています。

対照およびＰＢＳ患者からの生検は、生検トングを用いて膀胱ドームおよび三角から経尿道的に全身麻酔または脊椎麻酔のいずれかで得られる。 RNA が抽出され、Taqman リアルタイム PCR および遺伝子発現アレイ (Applied Biosystems) を使用して、選択された遺伝子の発現レベルが分析されます。 カルシウムイメージングを使用して、SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングによって分析される受容体活性化およびタンパク質レベルを監視します。 受容体組織の分布は、免疫細胞化学によって分析されます。