Ændringer i inflammatorisk og kontraktilt proteinekspression hos patienter med smertefuldt blæresyndrom/IC.

Selvom IC har været anerkendt i mere end et århundrede, forbliver dens patofysiologi et mysterium, og som en konsekvens er behandlingen af ​​IC stort set empirisk. Et væld af mekanismer for sygdommen er blevet postuleret lige fra neuroinflammatoriske til autoimmune eller muligvis infektiøse eller toksiske midler. Nyere undersøgelser har antydet et genetisk grundlag for sygdommen, men i de fleste hypoteser er en inflammatorisk komponent af en eller anden art involveret, og mange fund understøtter denne teori. En ofte citeret hypotese er det utætte epitel. Den sunde blære er belagt med et tyndt mucinøst stof blæreoverflade mucin, som er sammensat af talrige sulfonerede glycosaminoglycaner og glycoproteiner. Hos IC-patienter er der i modsætning til kontroller, såvel som i nogle dyremodeller af IC, blevet observeret kvalitative ændringer af dette overfladelag (Lilly et al, 1990., Moskowitz et al, 1994). En initierende begivenhed (toksin) kan føre til funktionelle ændringer og øget permeabilitet. Dette fører igen til nervesensibilisering og muligvis opregulering. Der er stigende evidens for, at progressionen af ​​IC er ledsaget af en betydelig opregulering af sensoriske nerver i blæren (Letourneau, 1996). Nervevækstfaktor (NGF), et neurotropin, der sensibiliserer nociceptorfibre, blev rapporteret at være øget i blærer hos IC-patienter (Lowe, 1997), og anvendelse af NGF i Wistar-rotter inducerede akut blærehyperaktivitet (Chuang, 2001). Sensoriske nerver i neurogen inflammation udskiller inflammatoriske mediatorer såsom Substance P (SP), en nociceptiv neurotransmitter i det centrale og perifere nervesystem. Der er fundet øgede mængder af det frigivne stof P i urinen hos IC-patienter (Hohenfellner et al., 1992, Pang et al., 1995, Pang et al., 1996), idet koncentrationen af ​​stof P afspejler patienternes grad af smerte (Chen et al., 1999). Substans P og beslægtede tachykininer (TK'er) medierer en række fysiologiske processer i genitourinær, lunge- og mave-tarmkanalen gennem stimulering af NK1- og NK2-receptorer. Præklinisk evidens opnået ved brug af selektive tachykininreceptorantagonister indikerer, at endogene tachykininer er involveret i regulering af glatmuskelkontraktion, vasodilatation, vandmetabolisme og inflammation. For nylig blev det vist, at mRNA, der koder for SP-receptor NK1, er øget i blærebiopsier fra patienter med interstitiel cystitis (Marchand et al., 1998). NK1R mRNA blev fundet i detrusormuskel, urothelium og vaskulære strukturer, og det endoteliale NK1R var markant forøget. SP-binding til NK1R på endotelceller resulterer i vasodilatation, plasma-ekstravasation, cytokinfrigivelse og aktivering og infiltration af immunceller, alt sammen karakteristisk for IC. Eksperimenter med NK1R knockout-musene gjorde det for første gang muligt at demonstrere det obligatoriske krav til NK1R i blærebetændelse og deltagelse af disse receptorer i kæden af ​​begivenheder, der forbinder mastcelledegranulering og inflammation (Saban et al., 2000).

Ændringer i sarcolemmaet og ændret ekspression af tachykinin- og bradykinin-receptorerne kan i væsentlig grad påvirke de downstream-signaleringsbegivenheder, der fører til udbredelse af symptomerne på kronisk bækkensmerter/IC. Ved at afdække sammenhængen mellem kliniske symptomer og den molekylære regulering af det atypiske inflammatoriske respons, kan vi muligvis tilbyde nye og specifikke behandlingsmuligheder. I det nuværende forslag vil vi gerne videreføre vores undersøgelser af urinblærepatologi, især det symptomatiske kompleks af PBS/interstitiel blærebetændelse, og undersøge effekten af ​​ændringer i humane urothelium og detrusor muskelceller på den NK1R-medierede signalering.

Biopsier fra kontroller og PBS-patienter vil blive opnået i enten generel eller spinal anæstesi transurethralt fra blærekuplen og trigon med en biopsitang. RNA vil blive ekstraheret, og ekspressionsniveauerne af udvalgte gener analyseres ved hjælp af Taqman real-time PCR og genekspression arrays (Applied Biosystems). Calcium billeddannelse vil blive brugt til at overvåge receptoraktivering og proteinniveauer analyseret ved SDS-PAGE og Western Blotting. Receptorvævsfordeling vil blive analyseret ved immuno-cytokemi.