Muutokset tulehduksellisessa ja supistuvat proteiinin ilmentymisessä potilailla, joilla on kivulias virtsarakon oireyhtymä / IC.

Vaikka IC on tunnustettu yli vuosisadan ajan, sen patofysiologia on edelleen mysteeri, ja sen seurauksena IC:n hoito on suurelta osin empiiristä. Useita taudin mekanismeja on oletettu vaihtelevat hermotulehduksesta autoimmuunisiin tai mahdollisesti tarttuviin tai myrkyllisiin aineisiin. Uudemmat tutkimukset ovat viitanneet taudin geneettiseen perustaan, mutta useimmissa hypoteeseissa on mukana jonkinlainen tulehduksellinen komponentti, ja monet havainnot tukevat tätä teoriaa. Usein lainattu hypoteesi on vuotava epiteeli. Terve rakko on päällystetty ohuella limapitoisella aineella, virtsarakon pinnalla olevalla musiinilla, joka koostuu lukuisista sulfonoiduista glykosaminoglykaaneista ja glykoproteiineista. IC-potilailla, toisin kuin kontrolleilla, sekä joissakin IC:n eläinmalleissa on havaittu kvalitatiivisia muutoksia tässä pintakerroksessa (Lilly et ai., 1990., Moskowitz et ai., 1994). Alkutapahtuma (toksiini) voi johtaa toiminnallisiin muutoksiin ja lisääntyneeseen läpäisevyyteen. Tämä puolestaan ​​johtaa hermojen herkistymiseen ja mahdollisesti ylössääntelyyn. On yhä enemmän todisteita siitä, että IC:n etenemiseen liittyy merkittävä virtsarakon tuntohermojen lisääntyminen (Letourneau, 1996). Hermokasvutekijän (NGF), neurotropiinin, joka herkistää nosiseptorikuituja, raportoitiin lisääntyneen IC-potilaiden virtsarakoissa (Lowe, 1997) ja NGF:n käytön Wistar-rotissa akuutisti aiheutetussa virtsarakon yliaktiivisuudessa (Chuang, 2001). Neurogeenisen tulehduksen aistihermot erittävät tulehduksellisia välittäjiä, kuten Substance P:tä (SP), joka on keskus- ja ääreishermoston nosiseptiivinen välittäjäaine. IC-potilaiden virtsasta on löydetty lisääntyneitä määriä vapautunutta P-ainetta (Hohenfellner, et al., 1992, Pang et ai., 1995, Pang et ai., 1996), P-aineen pitoisuus heijastaa potilaiden virtsa-astetta. kipua (Chen et ai., 1999). Substanssi P ja siihen liittyvät takykiniinit (TK:t) välittävät erilaisia ​​fysiologisia prosesseja virtsa-, keuhko- ja maha-suolikanavassa stimuloimalla NK1- ja NK2-reseptoreita. Prekliiniset todisteet, jotka on saatu käyttämällä selektiivisiä takykiniinireseptoriantagonisteja, osoittavat, että endogeeniset takykiniinit osallistuvat sileän lihaksen supistumisen, verisuonten laajentumisen, vesiaineenvaihdunnan ja tulehduksen säätelyyn. Äskettäin osoitettiin, että SP-reseptoria NKl:tä koodaava mRNA lisääntyy enemmän virtsarakon biopsioissa potilailta, joilla on interstitiaalinen kystiitti (Marchand et ai., 1998). NK1R-mRNA:ta löydettiin detrusorlihaksesta, uroteelistä ja verisuonirakenteista, ja endoteelin NK1R lisääntyi huomattavasti. SP:n sitoutuminen NK1R:ään endoteelisoluissa johtaa vasodilataatioon, plasman ekstravasaatioon, sytokiinien vapautumiseen ja immuunisolujen aktivoitumiseen ja infiltraatioon, jotka kaikki ovat IC:lle ominaisia. Kokeet NK1R-poistohiirillä mahdollistivat ensimmäisen kerran osoittamaan NK1R:n pakollisen vaatimuksen kystiitissä ja näiden reseptorien osallistumisen tapahtumaketjuun, joka yhdistää syöttösolujen degranulaation ja tulehduksen (Saban et ai., 2000).

Sarkolemman muutokset ja takykiniini- ja bradykiniinireseptorien muuttunut ilmentyminen saattavat vaikuttaa merkittävästi alavirran signaalitapahtumiin, mikä johtaa kroonisen lantion kivun/IC:n oireiden leviämiseen. Selvittämällä kliinisten oireiden ja epätyypillisen tulehdusvasteen molekyylisäätelyn välisen yhteyden, voimme tarjota uusia ja spesifisiä hoitovaihtoehtoja. Tässä ehdotuksessa haluaisimme jatkaa virtsarakon patologian tutkimuksia, erityisesti PBS:n/interstitiaalisen kystiitin oireenmukaista kompleksia, ja tutkia ihmisen uroteeli- ja detrusorlihassolujen muutosten vaikutusta NK1R-välitteiseen signalointiin.

Kontrolleista ja PBS-potilaista otetaan biopsiat joko yleis- tai spinaalipuudutuksessa transuretraalisesti virtsarakon kupusta ja trigonista biopsiapihdillä. RNA uutetaan ja valittujen geenien ilmentymistasot analysoidaan käyttämällä Taqmanin reaaliaikaisia ​​PCR- ja geeniekspressiojärjestelmiä (Applied Biosystems). Kalsiumkuvausta käytetään SDS-PAGE:lla ja Western Blottingilla analysoitujen reseptoriaktivaatioiden ja proteiinitasojen seuraamiseen. Reseptorikudoksen jakautuminen analysoidaan immunosytokemialla.