Changements dans l'expression des protéines inflammatoires et contractiles chez les patients atteints du syndrome de la vessie douloureuse/IC.

Bien que la CI soit reconnue depuis plus d'un siècle, sa physiopathologie reste un mystère et, par conséquent, le traitement de la CI est largement empirique. Une multitude de mécanismes de la maladie ont été postulés allant des agents neuro-inflammatoires aux agents auto-immuns ou éventuellement infectieux ou toxiques. Des études plus récentes ont fait allusion à une base génétique de la maladie, mais dans la plupart des hypothèses, une composante inflammatoire quelconque est impliquée et de nombreuses découvertes soutiennent cette théorie. Une hypothèse souvent citée est l'épithélium qui fuit. La vessie saine est recouverte d'une mince substance mucineuse, la mucine de surface de la vessie, qui est composée de nombreux glycosaminoglycanes et glycoprotéines sulfonés. Chez les patients CI, contrairement aux témoins, ainsi que dans certains modèles animaux de CI, des changements qualitatifs de cette couche superficielle ont été observés (Lilly et al, 1990., Moskowitz et al, 1994). Un événement initiateur (toxine) peut entraîner des modifications fonctionnelles et une perméabilité accrue. Cela conduit à son tour à une sensibilisation nerveuse et éventuellement à une régulation positive. Il est de plus en plus évident que la progression de la CI s'accompagne d'une régulation à la hausse significative des nerfs sensoriels dans la vessie (Letourneau, 1996). Il a été rapporté que le facteur de croissance nerveuse (NGF), une neurotropine qui sensibilise les fibres nociceptrices, était augmenté dans la vessie des patients IC (Lowe, 1997) et que l'application de NGF chez les rats Wistar induisait une hyperactivité vésicale aiguë (Chuang, 2001). Les nerfs sensoriels dans l'inflammation neurogène sécrètent des médiateurs inflammatoires tels que la substance P (SP), un neurotransmetteur nociceptif dans le système nerveux central et périphérique. Des quantités accrues de substance P libérée ont été trouvées dans l'urine de patients CI (Hohenfellner, et al, 1992, Pang et al., 1995, Pang et al., 1996), la concentration de substance P reflétant le degré de douleur (Chen et coll., 1999). La substance P et les tachykinines apparentées (TK) interviennent dans une variété de processus physiologiques dans le tractus génito-urinaire, pulmonaire et gastro-intestinal par la stimulation des récepteurs NK1 et NK2. Les preuves précliniques obtenues grâce à l'utilisation d'antagonistes sélectifs des récepteurs de la tachykinine indiquent que les tachykinines endogènes sont impliquées dans la régulation de la contraction des muscles lisses, de la vasodilatation, du métabolisme de l'eau et de l'inflammation. Récemment, il a été montré que l'ARNm codant pour le récepteur SP NK1 est augmenté dans les biopsies de vessie de patients atteints de cystite interstitielle (Marchand et al., 1998). L'ARNm de NK1R a été trouvé dans le muscle détrusor, l'urothélium et les structures vasculaires, et les NK1R endothéliaux ont été nettement augmentés. La liaison de SP à NK1R sur les cellules endothéliales entraîne une vasodilatation, une extravasation plasmatique, une libération de cytokines et une activation et infiltration de cellules immunitaires, toutes caractéristiques de la CI. Des expériences avec des souris knock-out NK1R ont permis pour la première fois de démontrer le besoin obligatoire de NK1R dans la cystite et la participation de ces récepteurs dans la chaîne d'événements liant la dégranulation des mastocytes et l'inflammation (Saban et al., 2000).

Des changements dans le sarcolemme et une expression altérée des récepteurs de la tachykinine et de la bradykinine pourraient influencer de manière significative les événements de signalisation en aval conduisant à la propagation des symptômes de douleur pelvienne chronique/CI. En découvrant le lien entre les symptômes cliniques et la régulation moléculaire de la réponse inflammatoire atypique, nous pourrons peut-être proposer des options de traitement nouvelles et spécifiques. Dans la proposition actuelle, nous aimerions approfondir nos études sur la pathologie de la vessie, en particulier le complexe symptomatique PBS/cystite interstitielle, et étudier l'effet des modifications de l'urothélium humain et des cellules musculaires du détrusor sur la signalisation médiée par le NK1R.

Les biopsies des témoins et des patients PBS seront obtenues sous anesthésie générale ou rachidienne par voie transurétrale à partir du dôme de la vessie et du trigone avec une pince à biopsie. L'ARN sera extrait et les niveaux d'expression des gènes sélectionnés analysés à l'aide de la PCR en temps réel Taqman et des puces d'expression génique (Applied Biosystems). L'imagerie calcique sera utilisée pour surveiller l'activation des récepteurs et les niveaux de protéines analysés par SDS-PAGE et Western Blotting. La distribution tissulaire des récepteurs sera analysée par immuno-cytochimie.