非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のヒト被験者におけるシステアミン療法を評価するための予備研究

非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) 脂肪性肝炎は、アルコール乱用がない場合に発生する一連の疾患です。 それは脂肪症の存在によって特徴付けられ、メタボリック シンドローム (肥満、糖尿病および高トリグリセリド血症を含む) の肝臓症状を表している可能性があります。 NAFLD はインスリン抵抗性に関連しており、成人および子供に肝疾患を引き起こし、最終的には肝硬変に至る可能性があります (Skelly et al., 2002)。 NAFLD の組織学的スペクトルは、比較的良性の分離された主に大胞性脂肪症 (すなわち、非アルコール性脂肪肝または NAFL) から脂肪性肝炎 (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002) にまで及びます。 後者は、脂肪症、細胞学的バルーニング、散発性炎症および細胞周囲線維症の組織学的存在によって特徴付けられる(Contos & Sanyal, 2002)。 子供の有病率の推定値は、小児肥満データと、NAFLD の子供の 85% が肥満であるという知識から推測できます。 国民健康栄養調査のデータによると、過去 35 年間で小児期および青年期の肥満の有病率が 3 倍に増加したことが明らかになりました。 2000 年のデータによると、6 歳から 19 歳までの子供の 14 から 16% が BMI が 95% を超える肥満であり (Fishbein、Miner、Mogren & Chalekson、2003 年)、NAFLD の子供の 85% が肥満であるという事実も示されています。

NASH の治療は現在、2 つの主要な病原因子、すなわち肝臓内の脂肪蓄積と酸化ストレスを引き起こすフリーラジカルの過剰な蓄積の減少を中心に展開しています。 グルタチオン (γ-グルタミル-システイニル-グリシン; GSH) は主要な内因性抗酸化物質であり、その枯渇は肝細胞損傷の発生に関与しています (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004)。 グルタチオン自体は、大量に与えられても細胞に容易には入りません. しかし、グルタチオン前駆体は細胞内に侵入し、GSH の大幅な枯渇を防ぐことにより、アセトアミノフェン毒性などの状態の治療に有効であることが示されています (Prescott & Critchley, 1983)。 GSH前駆体の例には、システイン、N-アセチルシステイン、メチオニン、およびシステアミンなどの他の硫黄含有化合物が含まれる(Prescott, Park & Proudfoot, 1976)。 研究では、マウスおよびヒトにシステアミンを経口および静脈内投与すると、アセトアミノフェン誘発性肝細胞障害に効果があることが実証されています (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974)。 N-アセチルシステインが 4 ～ 12 週間にわたって NASH の治療に使用された別の研究では、羊膜転移酵素レベルの改善が実証され (Pamuk & Sonsuz, 2003)、GSH レベルの上昇には肝保護の役割があり、治療に役立つ可能性があることが示唆されました。 NASHの。 システアミンの作用機序として考えられるのは、細胞外シスチンと反応してシステインを形成し、システインが細胞内に容易に取り込まれ、GSH に変換されることです。

最近の研究では、必須アミノ酸のシステインが GSH 合成の主要な制限因子であり、細胞によるシステインの取り込みを刺激する因子 (インスリンや成長因子など) が一般に細胞内 GSH レベルの増加をもたらすことが示唆されています (Lyons et al., 2000;呂、2000）。

GSH前駆体であるシステアミンは現在入手可能であり、リソソーム内シスチン貯蔵障害であるシスチノーシスの治療に使用されています。 シスチノーシスでは、システアミンは、システインをシステインおよびシステイン-システアミン混合ジスルフィドに変換することによって作用します。これらは、それぞれシステインおよびリジンポーターを介してリソソームを離れることができます (Gahl, Theone & Shneider, 2002)。 サイトゾル内で、混合ジスルフィドはグルタチオンとの反応によって還元され、放出されたシステインはさらなるGSH合成に使用できます。 システインからの GSH の合成は、γ-グルタミルシステイン合成酵素と GSH 合成酵素の 2 つの酵素によって触媒されます。 この経路は、ほとんどすべての細胞型で発生し、肝臓は主要な生産者および輸出者または GSH です。 還元されたシステイン-システアミン混合ジスルフィドもシステアミンを放出し、理論的にはリソソームに再び入り、より多くのシスチンと結合してプロセスを繰り返すことができます (Dohil et al., 2006)。 シスチン症の小児を対象とした最近の研究では、システアミンの経腸投与により血漿システアミン濃度が上昇し、その後、白血球のシスチン濃度を低下させる効果が長期化しました (Dohil et al., 2006)。 これは、十分な量の薬物がリソソームに到達したときのシステアミンの「再循環」が原因である可能性があります。 システアミンがこのように作用する場合、GSH 産生も大幅に増強される可能性があります。