Előzetes tanulmány a ciszteamin-terápia értékelésére nem alkoholos steatohepatitisben (NASH) szenvedő embereknél

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) steatohepatitis az alkohollal való visszaélés hiányában fellépő betegségek spektrumát képviseli. Jellemzője a steatosis jelenléte, és a metabolikus szindróma (beleértve az elhízást, a cukorbetegséget és a hipertrigliceridémiát) hepatikus megnyilvánulása lehet. A NAFLD összefüggésben áll az inzulinrezisztenciával, májbetegséget okoz felnőtteknél és gyermekeknél, és végső soron cirrózishoz vezethet (Skelly et al., 2002). A NAFLD szövettani spektruma a viszonylag jóindulatú izolált, túlnyomórészt macrovezikuláris steatosistól (azaz nem alkoholos zsírmáj vagy NAFL) a steatohepatitisig (NASH) terjed (Angulo és Lindor, 2002). Ez utóbbit a steatosis, a citológiai ballonosodás, a szórt gyulladás és a pericelluláris fibrózis szövettani jelenléte jellemzi (Contos & Sanyal, 2002). A gyermekek közötti prevalencia becslései a gyermekkori elhízással kapcsolatos adatokból és abból a tudásból következtethetők, hogy a NAFLD-ben szenvedő gyermekek 85%-a elhízott. Az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálati Felmérés adatai szerint az elmúlt 35 évben háromszorosára nőtt a gyermekkori és serdülőkori elhízás előfordulása; A 2000-es adatok azt sugallják, hogy a 6-19 év közötti gyermekek 14-16%-a elhízott, és a BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren és Chalekson, 2003), valamint az a tény, hogy a NAFLD-ben szenvedő gyermekek 85%-a elhízott.

A NASH kezelése jelenleg a két fő patogenetikai tényező, nevezetesen a májban történő zsírfelhalmozódás és az oxidatív stresszt okozó szabad gyökök túlzott felhalmozódása csökkentése körül forog. A glutation (gamma-glutamil-ciszteinil-glicin; GSH) egy fő endogén antioxidáns, és kimerülése szerepet játszik a hepatocelluláris károsodás kialakulásában (Wu, Fang, Yang, Lupton és Turner, 2004). Maga a glutation nem könnyen jut be a sejtekbe, még nagy mennyiségben sem. A glutation prekurzorok azonban bejutnak a sejtekbe, és hatékonynak bizonyultak olyan állapotok kezelésében, mint az acetaminofen toxicitás, mivel megakadályozzák a jelentős GSH kiürülést (Prescott és Critchley, 1983). A GSH-prekurzorok példái közé tartozik a cisztein, az N-acetil-cisztein, a metionin és más kéntartalmú vegyületek, például a ciszteamin (Prescott, Park és Proudfoot, 1976). Tanulmányok kimutatták, hogy az egerekben és emberekben orálisan és intravénásan beadott ciszteamin hatékony az acetaminofen által kiváltott hepatocelluláris károsodás esetén (Prescott, 1972; Prescott, Stewart és Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow és Keiser, 1974). Egy másik tanulmány, amelyben N-acetilciszteint alkalmaztak a NASH kezelésére 4-12 héten keresztül, javult az amniotranszferáz szint (Pamuk & Sonsuz, 2003), ami arra utal, hogy a GSH-szintek növelése májvédő szerepet tölthet be, és hasznos lehet a kezelésben. a NASH. A ciszteamin egy lehetséges hatásmechanizmusa az, hogy reakcióba léphet az extracelluláris cisztinnel, és ciszteint képez, amely azután könnyen felszívódik a sejtbe, és GSH-vá alakul.

A legújabb tanulmányok azt sugallták, hogy a cisztein esszenciális aminosav a GSH szintézis egyik fő korlátozó tényezője, és hogy azok a tényezők (pl. inzulin és növekedési faktorok), amelyek serkentik a sejtek ciszteinfelvételét, általában megnövekedett intracelluláris GSH-szintet eredményeznek (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

A ciszteamin, a GSH prekurzora jelenleg elérhető, és a cisztinózis, a lizoszomalcisztinen belüli tárolási rendellenesség kezelésére használják. Cisztinózisban a ciszteamin úgy fejti ki hatását, hogy a cisztint ciszteinné és cisztein-ciszteamin vegyes diszulfiddá alakítja, amelyek egyaránt képesek elhagyni a lizoszómát a cisztein és lizin porteren keresztül (Gahl, Theone és Shneider, 2002). A citoszolon belül a kevert diszulfid glutationnal való reakciójával redukálható és a felszabaduló cisztein felhasználható további GSH szintézishez. A GSH ciszteinből történő szintézisét két enzim, a gamma-glutamilcisztein szintetáz és a GSH szintetáz katalizálja. Ez az útvonal szinte minden sejttípusban előfordul, a máj a fő termelő és exportőr vagy a GSH. A redukált cisztein-ciszteamin vegyes diszulfid ciszteamint is felszabadít, amely elméletileg képes visszajutni a lizoszómába, több cisztint köt meg és megismétli a folyamatot (Dohil és mtsai, 2006). Egy nemrégiben cisztinózisban szenvedő gyermekek körében végzett vizsgálatban a ciszteamin enterális adagolása megnövekedett plazma ciszteaminszintet eredményezett, ami ezt követően hosszan tartó hatékonyságot eredményezett a leukociták cisztinszintjének csökkentésében (Dohil et al., 2006). Ennek oka lehet a ciszteamin „újraciklusa”, amikor megfelelő mennyiségű gyógyszer elérte a lizoszómát. Ha a ciszteamin így működik, akkor a GSH termelés is jelentősen fokozódhat.